Robotisk vs. TaTME rektalkirurgi (ROTA STUDY) (ROTA)

Indledning Kolorektal cancer (CRC) er den fjerde mest almindelige maligne sygdom med over 1 million nye tilfælde hvert år på verdensplan (1) Resultatet af operation for endetarmskræft er forbedret væsentligt i løbet af de sidste to årtier på grund af TME, som involverer fuldstændig fjernelse af mesorectum med bevarelse af de autonome bækkennerver. Hyppigheden af ​​lokal recidiv af rektalcancer er faldet kraftigt, fordi radialt spredte cancerceller i mesorectum fjernes ved fuldstændig resektion af dette væv.(2)(3)(4) Minimalt invasiv kirurgi (MIS) er langsomt ved at tage over som den foretrukne operative tilgang til kolorektale sygdomme. Nyligt publicerede randomiserede kliniske forsøg (RCT'er), såsom COLOR II, COREAN og CLASICC, har vist bedre resultater for laparoskopisk total mesorektal excision (med hensyn til kortsigtede og langsigtede resultater), sammenlignet med åben TME(5)( 6)(7) Brugen af ​​laparoskopisk TME er imidlertid begrænset hos patienter med lav endetarmskræft, som kræver kirurger med erfaring i ultra-lav lukkemuskelbesparende laparoskopisk kirurgi, som har en høj risiko for at efterlade en positiv periferien resektionsmargin (CRM) . Derudover smal bækkenanatomi; mandligt køn og højt kropsmasseindeks (BMI) er også ugunstige patientkarakteristika for en laparoskopisk tilgang

Behovet for at overvinde disse udfordringer har motiveret kirurger til at anvende alternative teknikker. De to nyere procedurer, der er blevet introduceret til kirurgisk behandling af endetarmskræft, er robotisk lav anterior resektion (RLAR) og Transanal Total Mesorectal Excision (TaTME). Disse to nye procedurer har potentialet til at overvinde anatomiske begrænsninger som fedme, smalt mandligt bækken og omfangsrige og lave tumorer for at forbedre kirurgisk behandling og derved potentielt onkologiske resultater.

TaTME kombinerer TAMIS (transanal minimalt invasiv kirurgi) og transabdominal tilgang for at opnå TME. Transanal TME (TaTME) starter typisk med rektal resektion og fortsætter til miltbøjning/sigmoid colon mobilisering på en "bottom-up" måde (8). En laparoskopisk operationsport med enkelt snit indføres i analkanalen for at få endoskopisk adgang til endetarmen, pneumorectum etableres, en pungsutur påføres under tumoren, og dette sikrer en tilstrækkelig onkologisk distal margin (9). Transanal excision udføres efterfølgende ved hjælp af laparoskopiske instrumenter. Rektal udspilning med CO2 kombineret med forstørret optik tillader fremragende visualisering af vævsplaner. Nemmere adgang til den lave endetarm hjælper kirurgen med bedre kvalitet TME og præcis udvælgelse af den distale resektionsmargin under direkte visualisering er med til at sikre en tilstrækkelig margin. TaTME kan potentielt hjælpe til en sikrere anastomose ved at undgå de mange hæftemaskiner, der ofte kræves i den laparoskopiske tilgang og kan resultere i højere frekvenser af sphincter-bevarende kirurgi.

Robottilgangen har været genstand for stor interesse i de seneste år fra dens potentielle læringsmæssige fordele til den opererende kirurg og kliniske fordele for patienterne. Nogle af de kliniske fordele omfatter kortere hospitalsophold og forbedrede funktionelle resultater sammenlignet med laparoskopisk kirurgi (10) De andre fordele, som robotplatformen giver, rummer potentialet til at give forbedrede kliniske resultater (11)(12) (13).

Begge de nye procedurer er blevet sammenlignet retrospektivt med åben og konventionel laparoskopisk kirurgi i forskellige forsøg, som viser, at disse metoder er sikre og gennemførlige (9)(14). Data om direkte sammenligning af disse to teknikker mangler dog stadig.

Potentielle fordele ved robotiske rektale resektioner Tekniske fordele De potentielle fordele ved robotsystemer i forhold til laparoskopisk TME omfatter overlegen tredimensionel vision, syv grader af bevægelsesfrihed, der replikerer kirurgens håndbevægelser, mangel på tremor og potentiel overlegen ergonomi, hvilket tyder på potentiel anvendelse i begge rutiner. og sværere sager

Operatørindlæringsfordele De vigtigste kritikpunkter ved robot-TME er de længere driftstider og bemærkelsesværdige tendenser til højere omkostninger sammenlignet med laparoskopisk TME(14). Større brug af og kendskab til robotsystemet har ført til betydelige forbedringer af operationstid, konverteringsrater til åben kirurgi og antallet af høstede lymfeknuder.

Bokhari et al (15) foreslog, at indlæringskurven for robotisk kolorektal kirurgi blev opnået ved 15 til 25 tilfælde med 3 indlæringsfaser efter at have analyseret 50 patienter ved at bruge kumulativ sum (CUSUM) metode. Forfatteren foreslog, at fase 3 blev opnået efter 25 cases, og dette repræsenterede en mestringsfase, hvor mere udfordrende sager kan håndteres. Kim et al viste, at indlæringskurven plateau efter 65 tilfælde for tidlig laparoskopisk TME i modsætning til efter 32 tilfælde for Robotic TME (16) De fleste undersøgelser til dato om RLAR blev udført ved hjælp af da Vinci Si-systemet eller ældre modeller. Med de nyere systemer X eller Xi, og når kirurgerne har opnået mindst 60 procedurer, mener vi, at resultaterne og operationstiden er mindre, hvilket for nylig er blevet offentliggjort af ROLAR-forsøget (12). Tilsvarende for at opnå gode kliniske og onkologiske resultater med TaTME kræves det, at kirurger har udført mindst 60 tilfælde. Derfor besluttede vi at vælge 60 procedurer som et vilkårligt antal for at vælge vores kirurgers erfaring involveret i dette forsøg. Valg af dette tal tyder på, at kirurgerne er i en mestringsperiode og derfor forventes at have gode kliniske og onkologiske resultater I betragtning af den mangelfulde evidens for direkte sammenligning af disse to procedurer, sigter vi mod direkte at sammenligne begge procedurer for sygdomsfri overlevelse og andre kliniske og onkologiske resultater i hænderne på erfarne kirurger.

Potentielle fordele ved TaTME rektale resektioner TaTME giver bedre adgang til den nedre endetarm selv i et vanskeligt bækken og sikrer også en klar distal margin med indsættelse af en distal til tumorpungen under direkte syn. Dette sikrer en ende-til-ende anastomose uden behov for flere hæftemaskiner. Denne tilgang tillader også to-teams synergi med en abdominal og perineal kirurg, der opererer samtidigt.

Teknikken kræver dog stadig betydelige kirurgiske færdigheder og evnen til at operere i et begrænset rum, og der er blevet udtrykt bekymring over udslip af tumorceller med direkte håndtering og instrumentering.

Metoder og analyse Design Dette er et observationelt prospektivt multicenterforsøg. Patienterne vil blive tildelt enten RLAR eller TaTME, afhængigt af de valgte centre. Centrene vil udføre enten TaTME eller RLAR til behandling af rektal cancer. Studiet vil omfatte 330 patienter fra Storbritannien og Danmark. Denne undersøgelse har ingen indflydelse på iscenesættelsesundersøgelser, timing af operation eller noget andet aspekt af patienternes præ-, peri- eller postoperative pleje. Alle beslutninger forbliver hos det lokale klinikers tværfaglige team, herunder hvornår der skal udskrives fra hospitalet. Biostatistikerne, der udfører analysen, vil dog være blinde for interventionen

Mål Resultatmål Tidspunkt(er) for evaluering af dette resultatmål (hvis relevant) Primært mål Studiets primære mål er at sammenligne den 3 års sygdomsfri overlevelse mellem RLAR og TaTME i hænderne på en erfaren kirurg 3 års sygdomsfri overlevelse 6 månedlige post-op i de første 2 år og 12-månedlig opfølgning i de næste 3 år Sekundære/eksplorative mål Kirurgisk morbiditet/mortalitet op til 90 dage

Patologisk kvalitetsvurdering

Vurdering af intraoperative bivirkninger inden for avanceret minimalt-invasiv kirurgi

Samlet overlevelse ved 3 år

Sundhedsøkonomiske vurderinger

Evaluering af den operative varighed

Rekruttering pr. måned pr. center til RLAR og TaTME ARMS

Fuldstændigheden af ​​mesorectum excision (TME) vil blive vurderet af patologen og er defineret som:

1. Distal resekeret margin ≥ 1 cm
2. Lymfeknudeudbytte
3. Mesorektalplan af kirurgi
4. R0 resektion (alle marginer fri) For at rapportere "næsten uheld" og tilhørende indvirkning på kliniske resultater

Udnyttelse af sundhedsressourcer (omkostninger) inklusive hospitalsindlæggelsestid, intensivafdelingstimer og produktivitetstab indsamlet gennem en arbejdsstyrkeundersøgelse). Tilbage til arbejde/aktivitet vil også blive inkluderet Samlet OR-udnyttelsestid og operationstid hud mod hud, minutter Dette vil blive brugt som en del af forundersøgelsen til at bestemme varigheden af ​​rekrutteringsperioden og opfølgningsfasen. Patienters frafaldsrate under opfølgning vil også blive overvåget. Studiepopulation Deltagere med endetarmskræft, som er planlagt til initial behandling med TME. Inklusions- og eksklusionskriterierne er vist i Tabel 1 Tabel 1 Inklusionskriterier Eksklusionskriterier

• Deltageren er villig og i stand til at give informeret samtykke til deltagelse i forsøget.
• Kvindelig deltager, der er gravid, ammer eller planlægger graviditet i løbet af forsøget.
• Mand eller kvinde, i alderen 18 år eller derover.
• Deltager med en forventet levetid på mindre end 6 måneder.
• Gennemgår TME operation for endetarmskræft efter MDT diskussion.
• Enhver anden væsentlig sygdom eller lidelse, som efter Investigators mening enten kan bringe deltagerne i fare på grund af deltagelse i forsøget eller kan påvirke resultatet af forsøget eller deltagerens mulighed for at deltage i forsøget.
• Deltageren har ingen kontraindikation for bækkenstrålebehandling på tidspunktet for tilmeldingen.
• Deltagere, der har deltaget i et andet forskningsforsøg, der involverer et forsøgsprodukt inden for de seneste 12 uger.
• Efter efterforskerens mening er i stand til og villig til at overholde alle forsøgskrav.
• Tumorafstand fra analkanten - 12 cm eller mindre
• Er villig til at lade hans eller hendes praktiserende læge og konsulent, hvis det er relevant, få besked om deltagelse i forsøget.

Antallet af deltagere Det primære studieslutpunkt, DFS, er defineret som tiden efter vellykket operation til den første dato for lokalt, regionalt/fjernt tilbagefald eller død på grund af kolorektal cancer (patienter med sekundær malignitet vil blive censureret). Samlet overlevelse er defineret som tiden efter vellykket operation til døden.

I TaTME antages det, at DFS er 92% og i RLAR-armen 95% ved 3 år. Der vælges en non-inferiority margin på 90 %. Baseret på denne estimering er stikprøvestørrelsen blevet beregnet med et ensidigt signifikansniveau på 20 % og en potens på 80 %. Der er behov for et samlet antal på 330 patienter, 165 patienter i RLAR-armen og 165 patienter i TaTME med et antaget tab på 10 % til opfølgning.

DFS vil blive analyseret på en intent-to-treat-basis (pr. protokol) ved hjælp af en log-rank test, efter at tilbøjelighedsmatchningsanalyse er blevet udført; en sekundær analyse af DFS vil også blive udført ved at bruge en Cox proportional hazards regressionsmodel med den umatchede kohorte (uden justering af baseline-karakteristika, dvs. tilbøjelighedsscore-match), der muliggjorde effekten af ​​behandlingen og inkluderer lister over kovariater med en statistisk interaktion af alfa niveau på 20 %.

Data Management Case rapportformularer (CRF'er) vil blive indtastet på en sikret online side. Kun autoriseret personale på websteder vil have adgang via et individuelt sikkert login brugernavn og adgangskode til at indtaste dataene. Alle papir-CRF'er skal udfyldes, underskrives/dateres og returneres til investigator. Data rapporteret på hver CRF bør være i overensstemmelse med kildedataene, eller uoverensstemmelser bør forklares. Hvis oplysninger ikke kendes, skal dette tydeligt angives på CRF. Alle manglende eller tvetydige data vil blive forespurgt. Alle afsnit skal udfyldes.

Alle prøveoptegnelser vil blive arkiveret og opbevaret sikkert i mindst 25 år.

Etik og formidling Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med de anbefalinger, der vejleder læger i biomedicinsk forskning, der involverer menneskelige forsøgspersoner, vedtaget af den 18. World Medical Association General Assembly, Helsinki, Finland og angivet i de respektive deltagende landes love, der regulerer human forskning, og god klinisk Øve sig. De medicinske etiske komiteer i alle deltagende lande skal godkende undersøgelsesprotokollen, før de indskriver patienter.

Diskussion

Til dato har undersøgelser af TaTME og robot-TME hovedsageligt fokuseret på kortsigtede resultater og onkologiske endepunkter såsom prøvekvalitet, involvering af periferien resektionsmargin og den frie distale margin(14,17,18) I en nylig undersøgelse, der sammenligner TaTME og Robotic TME, var ingen forskelle i forekomsten af ​​resektion af dårlig kvalitet, herunder ufuldstændig kvalitet af TME og positiv periferien resektionsmargin (CRM) i begge grupper. Men forfatterne bemærkede, at involvering af distal resektionsmargin (DRM) var højere i TaTME-gruppen.(17) De tilskrev dette til læringskurveeffekten af ​​TaTME. Som diskuteret tidligere har tidligere rapporter bemærket, at indlæringskurven for robot-TME var mindre end laparoskopisk kirurgi, som faktisk TaTME stadig er en laparoskopisk "bottom-up"-metode.

Ikke desto mindre er de langsigtede onkologiske parametre for begge procedurer, herunder samlet overlevelse, sygdomsfri overlevelse og lokalt tilbagefald, endnu ikke klarlagt. For det andet har der været betydelige bekymringer med hensyn til en øget gentagelsesrate efter TaTME (19). Den norske gruppe har noteret en uventet stigning i lokalt recidiv efter TaTME på 9,5 % efter en median på 11 måneder efter operationen(19). deres observationer var uklare, på trods af at deres kirurger, der udførte TaTME, var erfarne og blev proctoreret og trænet i England og Spanien til proceduren.

I 1980 offentliggjorde Knight og Griffen (20) deres hæfteteknik til lav rektalcancer anastomose ved hjælp af lineær og cirkulær hæftemaskine. Dette har ført til introduktionen af ​​dobbelthæfteteknikken(21). Fordelen er, at det distale segment af tarmen ikke åbnes, og derved undgås spild fra endetarmsstumpen.

Muligheden for øget lokale recidiv i TaTME kan være relateret til den rektale transektion og luftstrøm under dissektion fra perineum. Den rektale sutur er aldrig helt lufttæt, og dette vil uvægerligt føre til makulering af mikroskopiske kræftceller i bækkenet, og dette kan derfor føre til en øget frekvens af lokalt tilbagefald. Under en robot-TME og brugen af ​​den artikulerende robothæftemaskine , den rektale transektion er præcis, og der er ingen lækage af mikroskopiske kræftceller i bækkenet.

Med disse aktuelle problemer i tankerne, sigter vi mod at sammenligne den 3-årige sygdomsfri overlevelse og den lokale gentagelsesrate for de to procedurer udført af erfarne kirurger, som er uden for deres indlæringskurve. Kun kirurger, der har udført mere end 60 procedurer i enten TaTME eller robot-TME, vil blive udvalgt.

ROTA-studiet vil være det første multicenter prospektive forsøg, der sammenligner RLAR og TaTME med hensyn til sygdomsfri overlevelse (DFS) og andre kliniske forsøg. Ansøgninger om finansiering, etisk godkendelse og protokolændringer vil være påkrævet.

Konklusioner Der er et presserende behov for at vurdere de lange onkologiske resultater af nyere kirurgiske teknikker for TME (TaTME & RLAR). Dette vil tillade anbefalinger til skræddersyet behandling af RC.