Heszperidin és diosmin a COVID-19 kezelésére

A kutatás háttere és indoklása 2019. december végén ismeretlen eredetű tüdőgyulladást észleltek a kínai Vuhan város kórházaiban, és először jelentették a WHO országos irodájának [1-3]. Néhány nap múlva a kínai kormány megerősítette az új fertőző légúti betegség emberről emberre terjedését [4]. A WHO 2020. január végén nemzetközi közegészségügyi vészhelyzetnek nyilvánította az új koronavírus (SARS-CoV-2) által okozott súlyos akut légúti szindróma (SARS) kitörését. A koronavírus 19 (COVID-19) nevű betegség Kínából gyorsan átterjedt a világ minden tájára, majd a WHO globális pandémiás betegségnek nyilvánította. A virulens vírus szerkezete szoros rokonságban áll a (SARS-CoV) törzzsel, amely egyszálú pozitív érzékkel rendelkező RNS-összetételt tartalmaz[5].

Ez a pandémiás betegség különösen nagy jelentőséggel bír az egész világ számára, és különösen az olyan népes országok számára, mint Egyiptom. Kritikus szükség van a fertőzött emberek azonnali, folyamatos és költséghatékony egészségügyi ellátására. A COVID-19 korai felismerése és előrehaladásának megelőzésére irányuló stratégiák jelentős változást jelentenének a fertőzött betegek számára, és gazdaságilag is előnyösek lennének a szűkös erőforrásokkal rendelkező országok számára.

Előfordulhat, hogy a COVID-19-cel fertőzött embereknek nincsenek tünetei, de mégis fertőzésforrásként szolgálnak a környező emberek számára. A fertőzést követő leggyakoribb klinikai megnyilvánulások az enyhe tünetektől (általános fáradtság, száraz köhögés, alacsony fokú láz és torokfájás) a (tipikus súlyos akut légzési distressz szindróma (ARDS) és tüdőgyulladás) súlyos tüneteiig terjednek[6]. Bár az óriási tudományos kutatási erőfeszítések főként a vírusellenes gyógyszerek alkalmazására, bizonyos gyógyszerek újrahasznosítására, valamint a COVID-19-betegek kezelésére szolgáló vakcina előállítására összpontosulnak, a kezelésre ez idáig nincs specifikus gyógymód vagy vakcina. Az új gyógyszerek kifejlesztése időigényes folyamat, így a gyógyszer áthelyezése lehet az optimális megoldás a járványos fertőzés leküzdésére.

Válogatott gyógyszerek A heszperidin egy gyakori flavon-glikozid, amely citrusfélékben, például citromban és édes narancsban található [7, 8]. A heszperidinnek számos farmakológiai hatása van, például anti-atherogén, antihiperlipidémiás, antidiabetikus, venotóniás, kardioprotektív, gyulladáscsökkentő és vérnyomáscsökkentő hatású. A heszperidin gyulladásgátló hatását főként antioxidáns védekező mechanizmusának és a gyulladást elősegítő citokintermelés elnyomásának tulajdonították[7]. A heszperidin antivirális aktivitást mutatott az influenzavírus ellen a vírus replikációjának jelentős csökkenésével. A fertőzött sejtek heszperidinnel történő kezelése fokozta a sejtautonóm immunitást a p38 és a JNK expresszió aktiválásával és fokozásával, ami elengedhetetlen az influenzavírus elleni sejtvédelmi mechanizmusokhoz[9].

A heszperidint régóta használják gyógynövényként. A heszperidin biztonságosságát a FASEB (Federation of American Societies of Experimental Biology) az FDA kérésére megerősítette. A toxicitási vizsgálatok megerősítették a heszperidin magas biztonsági profilját orális bevétel után. Az orális toxicitási vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy 2 g/kg-nál nagyobb orális heszperidin bevétele után nincsenek káros mellékhatások [10].

A Daflon 500 mg egy forgalomba hozott tabletta adagolási forma, amely 50 mg heszperidin és 450 mg diozmin mikronizált flavonoid keverékét tartalmazza, amelyet érvédő venotóniás szerként használnak[10]. Ezt a heszperidin keveréket magas biztonsági profilja jellemzi. A heszperidinkeverék orális adagolása patkányoknak 13 és 26 hétig, nagyon magas, a napi adag 35-szörösének megfelelő dózist alkalmazva nem mutatott toxicitást magas, 3 g/ttkg-nál nagyobb LD50 érték mellett. A több mint 2850, heszperidin keverékkel 6 héttől 1 évig tartó időszakon keresztül végzett klinikai vizsgálatok során normális hematológiai paramétereket, máj- és vesefunkciókat mutattak ki, toxicitásra utaló jelek nélkül[11].

A heszperidin szerepét a COVID-19 megelőzésében és kezelésében nemrégiben publikálta kutatócsoportunk a Medical Hypotheses folyóiratban [12].

A COVID-19 sejtbe való bejutásához használt gazdasejt-receptorok feltárása lehetséges támadási lehetőségeket kínál. A COVID-19 sejtbejutása két egymást követő lépéstől függ: először a vírustüske (S-protein) kötődése a gazdasejt receptoraihoz, majd az S-protein sejtproteázok általi aktiválása. A közelmúltban a kutatók kimutatták, hogy a COVID-19 az ACE-2 receptort használja a belépéshez [13] és a TMPRSS2 szerin proteázt az S-protein beindításához. A kamosztát-mezilát, egy szerin-proteáz-gátló gyógyszer gátolta a vírus bejutását, és a COVID-19 kezelésére használták Japánban[14].

A COVID-19 a specifikus Spike-receptor kötődomén (RBD) szekvencián keresztül kötődik az ACE-2 receptorhoz, és létrehozza a SARS-CoV-2-RBD-ACE-2 komplexet. 78 vírusellenes gyógyszer humán ACE2 receptorral szembeni javasolt számítási aktivitását homológia modellezéssel szűrtük. Ez a tanulmány kimutatta, hogy a heszperidin az egyetlen vegyület, amely megcélozhatja a SARS-CoV-2 Spike és az ACE2 humán receptorok közötti kötőfelületet. virtuális szűrés alapján a heszperidin megzavarhatja az ACE2 kölcsönhatását a SARS-CoV-2 RBD-vel, így gátolja annak bejutását a tüdősejtekbe [15]. Ezért a heszperidin ígéretes profilaktikus szerként használható a COVID-19 fertőzés ellen.

A gazdaszervezet COVID-19 fertőzés elleni vírusellenes válaszai mind az immunrendszer, mind a sejtes önvédelmi mechanizmusok aktiválódásától függenek. Az immunitás nagy szerepet játszik a gazdaszervezet vírusfertőzés elleni védelmében. Az immunrendszer túlzott válaszreakciója vagy immunhiányossága a felelős azért, hogy a fertőzött betegek állapota kritikussá vagy súlyossá válik[16]. A heszperidin influenzavírus elleni vírusellenes hatása magában foglalja a mitogén által aktivált protein kináz (MAPK) útvonal aktiválásában betöltött szerepét. A MAPK gazdaszervezet védekezési kaszkádja hozzájárul a vírus replikációjának, terjedésének hatékony visszaszorításához és a szövetkárosodás minimalizálásához[9]. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy az interferon-MAPK útvonal fontos szerepet játszik a COVID-19 immunválaszban[16]. Ezért a heszperidin azáltal, hogy aktiválja a befogadó immunitást, segít a COVID-19 vírus replikációja ellen, és ezáltal a progressziója, amely javítja a beteg kimenetelét.

A COVID-19-vel fertőzött betegeknél az úgynevezett "citokinvihar" jelentkezett, amely elsősorban gyulladásos reakcióként indult el, és a gyulladás oldható markereinek ellenőrizetlen túltermelését eredményezte. A rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy a citokinvihar az ARDS kialakulásának fő oka. A citokinvihar különféle immunaktív molekulák, például interferonok (pl. IFNγ), interleukinok (pl. IL-1β, IL-2, IL-6), kemokinek és tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α) [17].

A heszperidin magas gyulladásgátló aktivitásával gátolta a gyulladást elősegítő citokinek, például az IFN-γ és az IL-2 szekrécióját[18]. Emellett a heszperidin gátolta az IL 1β által stimulált gyulladásos válaszokat az NF κB jelátviteli kaszkád aktiválásának gátlásával[19]. A gyulladásos markerek, például (TNFα és IL-6) felszabadulásának gátlásában is fő szabályt játszott 2-es típusú cukorbetegeknél[20]. Ezért adjuváns terápiaként használható a COVID-19 elleni súlyos gyulladásos reakció leküzdésére.

A COVID-19 fertőzésre adott immunválaszt követő koagulációs utak aktiválása elősegíti a vérrögképződést. A mikrotrombózis kialakulásának javasolt mechanizmusa magában foglalja a prokoaguláns-antikoaguláns egyensúly felborulását, a vérlemezke-aktivációt és a fibrinogén fibrinné történő átalakítását. A disszeminált intravascularis koaguláció hajlamosít többszervi elégtelenség kialakulására, különösen súlyos fertőzött esetekben[21].

Profilaktikus dózisú heparin (alacsony molekulatömegű, LMWH) alkalmazása javasolt a vénás thromboembolia elleni védelem érdekében a COVID-19 kórházban kezelt betegeknél[21]. Ebben az összefüggésben elengedhetetlen kiemelni a heszperidin és diozmin keverék heparinnal történő egyidejű alkalmazásának szerepét a tromboembólia elleni védelemben. Az 500 mg Daflon LMWH-val együtt alkalmazott korábbi klinikai vizsgálatok eredményei megerősítették ennek a kombinációnak a szignifikáns hatását az LMWH önmagában történő alkalmazásához képest a tüdőembólia és a mélyvénás trombózis előfordulásának megelőzésében. Ezért az LMWH és az 500 mg Daflon együttes alkalmazása jelentősen gátolja a vérrögképződést és megakadályozza a betegség progresszióját [22].

Diagnosztikai kritériumok A kínai víruskutató intézmény elvégezte a SARS-CoV-2 előzetes azonosítását a klasszikus Koch-féle posztulátumok segítségével, és elektronmikroszkóppal figyelte meg morfológiáját[1]. Eddig a COVID-19 arany klinikai diagnosztikai módszere a nukleinsav kimutatás az orr- és torokmintavételből vagy más légúti mintavételből valós idejű PCR-rel, és ezt tovább erősíti a következő generációs szekvenálás. A betegek klinikai osztályozása A betegek csoportosíthatók. három kategória: tünetmentes felső légúti fertőzés (URTI), ha rhinitis, pharyngitis vagy izolált alacsony fokú láz és izomfájdalom jelentkezik, és alsó légúti fertőzések (LRTI), ha tüdőgyulladás vagy bronchitis tüneteivel jelentkeznek[3].

A (Hesperid és Diosmin keverék, Daflon®) mellékhatásai Mint minden gyógyszer, így a Daflon 500 mg is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Leírtak néhány gyakori gyomor-bélrendszeri rendellenességet és neurovegetatív rendellenességet (rossz közérzet), amelyek nem teszik szükségessé a kezelés leállítását.

A (Hesperidin és Diosmin keverék, Daflon®) biztonsági aggályai A Daflon 500 mg tabletta LEHETSÉGESEN BIZTONSÁGOS a legtöbb ember számára szájon át történő bevétel esetén akár 6 hónapig. Hosszabb ideig tartó használat biztonságossága nem ismert. A mellékhatások közé tartozik a gyomorfájás és gyomorpanaszok, hasmenés és fejfájás.

Ellenjavallatok (Hesperidin és Diosmin keverék, Daflon®) Nincs jelentett ellenjavallat.

Kölcsönhatások (hesperidin és diosmin keverék, Daflon®) Nincs jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás, csak mérsékelt és kisebb kölcsönhatások

• Celiprolol: (Mérsékelt gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás) A heszperidin csökkentheti a celiprolol felszívódását.
• Diltiazem: (közepes gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás) A heszperidin csökkentheti a diltiazem felszívódását.
• Verapamil: (Mérsékelt gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás) A heszperidin fokozhatja a verapamil felszívódását.
• Vérnyomáscsökkentő szerek: (közepes gyógyszerkölcsönhatás) A heszperidin csökkentheti a magas vérnyomást, és túlságosan alacsony vérnyomást okozhat.
• Véralvadásgátló/thrombocyta-aggregációt gátló szerek: (Mérsékelt gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás) A heszperidin lelassíthatja a véralvadást, ami növelheti a zúzódások és vérzések esélyét.
• Nyugtató gyógyszerek (benzodiazepinek) (Mérsékelt gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás) A heszperidin túl sok álmosságot okozhat.

Különleges óvintézkedések és figyelmeztetések:

• Terhesség és szoptatás: A heszperidin LEHETSÉGES BIZTONSÁGOS terhes vagy szoptató nők számára, ha szájon át szedik diozminnal.
• Vérzési rendellenesség: A heszperidin lelassíthatja a véralvadást és növelheti a vérzés kockázatát. Elméletileg a heszperidin súlyosbíthatja a vérzési rendellenességeket.
• Alacsony vérnyomás: A heszperidin csökkentheti a vérnyomást. Elméletileg a heszperidin szedése túl alacsony vérnyomást eredményezhet azoknál az embereknél, akiknek már alacsony a vérnyomása.
• Sebészet: A heszperidin meghosszabbíthatja a vérzést. Aggodalomra ad okot, hogy a heszperidin növelheti a vérzés kockázatát a sebészeti beavatkozások alatt és után. Hagyja abba a heszperidin szedését legalább 2 héttel a tervezett műtét előtt.

Kutatási célok

Ezt a kutatási javaslatot gyakorlati stratégiaként használták arra, hogy megfelelő gyógyszert vagy gyógyszerkombinációt biztosítsanak a COVID-19-fertőzött betegek lehetséges kezelésére. Ez a gyógyszer segíthet megelőzni a légúti szövődmények előrehaladását. Ez különböző célokkal érhető el, az alábbiak szerint:

1. Különböző farmakológiai osztályokhoz kapcsolódó gyógyszerek szűrése a COVID-19 vírus elleni lehetséges aktivitásától függően.
2. Költséghatékony és könnyen megvalósítható kezelési stratégia biztosítása fertőzött és/vagy légzési elégtelenség kialakulásának magas kockázatával rendelkező betegek számára.
3. Végül, ez a klinikai stratégia továbbra is fontos cél az egyiptomi egészségi állapot javításában, amely megmentheti az életüket, miközben rengeteg pénzt takaríthat meg.

Munkakör A munkakör végrehajtása a

1. Újonnan újrahasznosított gyógyszer (Daflon 500 mg) alkalmazása COVID-19-fertőzött emberek kezelésére.
2. A gyógyszer hatásának értékelése enyhe COVID-19-betegek tüneti kezelésében a WHO (Súlyos akut légúti fertőzés (SARI) klinikai kezelése COVID-19 betegség gyanúja esetén) március 13-án közzétett ideiglenes iránymutatása szerint tervezett klinikai vizsgálaton keresztül. 2020.
3. A gyógyszer hatásának vizsgálata az olyan összeállítások megelőzésére, mint az akut légúti distressz szindróma (ARDS).

Véletlenszerű, kettős-vak, kontrollált párhuzamos vizsgálat (hesperidin és diosmin keverék, Daflon®) újonnan diagnosztizált Covid-19 betegek kezelésére Egyiptomban.

A vizsgálat felépítése Ez a vizsgálat egy kettős vak, randomizált, kontrollált párhuzamos vizsgálat. A vizsgálati populáció és a módszerek meghatározása Ez a tanulmány a Felsőoktatási Minisztériumhoz tartozó kijelölt kórházakban jelenleg folyósított betegekre vonatkozik. A betegeket véletlenszerűen úgy osztják be, hogy Daflont kapjanak, szemben a kontrollcsoporttal, akik normál ellátásban részesülnek. Betegek A kórházban igazolt COVID-19-ben szenvedő betegeket a következő kritériumok szerint vonják be ebbe a vizsgálatba; Felnőtt (18-65 éves), mindkét nem PCR pozitív a nasopharyngealis mintában a felvételkor. Ezen túlmenően a felvételi kritériumok közé tartoznak az újonnan diagnosztizált tünetmentes vagy felső légúti fertőzésben (URTI) szenvedő betegek, akiknél rhinitis, pharyngitis vagy izolált alacsony fokú láz és izomfájdalom jelentkezik.

Tájékozott beleegyezés Mielőtt bevonják őket a vizsgálatba, a felvételi kritériumoknak megfelelő betegek írásos beleegyezését adják a vizsgálatban való részvételhez. Minden résztvevő kap egy tájékoztató dokumentumot, amely egyértelműen jelzi a vizsgálat természetét, a kockázatokat vagy mellékhatásokat, valamint a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos előnyöket. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat etikai normáival összhangban végzik. A jegyzőkönyvet áttekintés és jóváhagyás céljából az Országos Etikai Bizottság elé terjesztik. Ezt a vizsgálatot klinikai vizsgálatként regisztrálják.

Eljárás A betegeket a kezdeti időpontban látják a felvétel, a kezdeti adatgyűjtés és a 0. napon történő kezelés céljából. A követés időtartama 28 nap, vagy a PCR negatív eredményig. Az 1. naptól kezdve minden nap a betegek standard ellátást vagy 1000 mg Daflont kapnak, naponta háromszor 10 napon keresztül. A klinikai megítélés alapján minden résztvevő számára tüneti kezelést és antibiotikumokat biztosítanak a bakteriális felülfertőződés megelőzésére. Minden résztvevőt vérmintavételnek vetnek alá az alapvonalon és a követési időszak után az RT-PCR vizsgálathoz, valamint a szérum IL1β, TNF-α, hsCRP változásának értékeléséhez. CBC-t végeznek a limfociták számának meghatározására. Felmérik a légzésszám és a PaO2 változásait. Ezenkívül kiszámítják a halálozási arányt.

Eredmények Elsődleges eredménymérések: RT-PCR negatív Másodlagos eredmény A mérések a következők: a légzésszám és a PaO2 változása, a szérum IL1β, TNF-α, hsCRP, limfocitaszám, mortalitási arány és mellékhatások előfordulása.

Véletlenszerű, kettős-vak, kontrollált párhuzamos vizsgálat (hesperidin és diosmin keverék, Daflon®) újonnan diagnosztizált Covid-19 betegek kezelésére Egyiptomban.

A vizsgálat felépítése: Randomizált, kettős vak, kontrollált párhuzamos vizsgálat Vizsgálat típusa: Intervenciós Klinikai Vizsgálat Jelentkezés: 50 résztvevő mindkét karon Elosztás: Véletlenszerű beosztás: Párhuzamos beavatkozás Modell Leírás: Két párhuzamos csoport véletlenszerűen megállapított Maszkolás: Kettős (résztvevő, vizsgáló) Elsődleges cél: Kezelés vagy hatékonyság plusz biztonság A vizsgálat becsült kezdési dátuma: 2020.07.01. Az elsődleges befejezés becsült dátuma: 2020.07.15. A vizsgálat befejezésének becsült dátuma: 2020.10.01.

Kísérleti:

1000 mg Daflon naponta háromszor 10 napig

Aktív összehasonlító:

Szabványos ellátás az elkülönített kórházakban. Eredmények

Elsődleges eredményre vonatkozó intézkedések:

PCR negatív

Másodlagos eredményintézkedések:

Változások a légzésszámban Változás a betegekben PaO2 A szérum IL1β változása A szérum TNF-α változása

Bevételi kritériumok:

Megerősített Covid-19 esetek (mind RT-PCR-rel) Újonnan diagnosztizált tünetmentes vagy felső légúti fertőzésben (URTI) szenvedő betegek, akiknél nátha, pharyngitis vagy izolált alacsony fokú láz és izomfájdalom jelentkezik, Felnőtt (18-65 éves) ) Mindkét nem

Kizárási kritériumok:

Vérzési rendellenességben szenvedő betegek Alacsony vagy nagyon alacsony vérnyomású betegek Műtét utáni betegek Immunkompromittált betegek, akik szűréskor gyógyszert szednek