Hesperidiini ja diosmiini COVID-19:n hoitoon

Tutkimuksen tausta ja perusteet Joulukuun 2019 lopussa Kiinan Wuhanin kaupungin sairaaloissa todettiin tuntemattomasta alkuperästä johtuva keuhkokuume, josta ilmoitettiin ensimmäistä kertaa WHO:n maatoimistoon [1-3]. Muutaman päivän kuluttua Kiinan hallitus on vahvistanut uuden tarttuvan hengitystiesairauden leviämisen ihmisestä ihmiseen [4]. Tammikuun 2020 lopussa WHO julisti uuden koronaviruksen (SARS-CoV-2) aiheuttaman vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän (SARS) puhkeamisen kansainväliseksi kansanterveyshätätilanteeksi. Koronavirus 19 (COVID-19) -niminen tauti levisi nopeasti Kiinasta kaikkialle maailmaan, ja myöhemmin WHO julisti sen maailmanlaajuiseksi pandemiaksi. Virulenttinen virusrakenne on läheistä sukua (SARS-CoV) -kannalle, jolla on yksijuosteinen positiivinen RNA-koostumus[5].

Tämä pandemiatauti on erityisen tärkeä koko maailmalle ja erityisesti maille, joissa on paljon väestöä, kuten Egypti. On kriittinen tarve nopealle, jatkuvalle ja kustannustehokkaalle terveydenhuollon toimittamiselle tartunnan saaneille ihmisille. Varhainen havaitseminen ja strategiat COVID-19:n etenemisen ehkäisemiseksi vaikuttaisivat merkittävästi tartunnan saaneisiin potilaisiin ja olisivat myös taloudellisesti hyödyllisiä resurssirajoitteiselle maalle.

COVID-19-tartunnan saaneilla ihmisillä ei ehkä ole oireita, mutta he voivat silti toimia tartuntalähteenä muille ympäröiville ihmisille. Yleisimmät kliiniset oireet infektion jälkeen vaihtelevat lievistä oireista (yleinen väsymys, kuiva yskä, matala kuume ja kurkkukipu) vakaviin oireisiin (tyypillinen vakava akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) ja keuhkokuume)[6]. Vaikka valtava tieteellinen tutkimustyö keskittyy pääasiassa viruslääkkeiden käyttöön, tiettyjen lääkkeiden uudelleenkäyttöön ja rokotteiden tuotantoon COVID-19-potilaiden hoitoon, hoitoon ei toistaiseksi ole olemassa erityistä parannuskeinoa tai rokotetta. Uusien lääkkeiden kehittäminen on aikaa vievä prosessi, joten lääkkeiden uudelleensijoittaminen voi olla optimaalinen ratkaisu tämän pandeemisen infektion hallintaan.

Valitut lääkkeet Hesperidiini on yleinen flavoniglykosidi, jota löytyy sitrushedelmistä, kuten sitruunoista ja appelsiineista[7, 8]. Hesperidiinillä on useita farmakologisia vaikutuksia, kuten antiaterogeeninen, antihyperlipideminen, antidiabetinen, venotoninen, sydäntä suojaava, anti-inflammatorinen ja antihypertensiivinen vaikutus. Hesperidiinin anti-inflammatorinen vaikutus johtui pääasiassa sen antioksidanttisesta puolustusmekanismista ja tulehdusta edistävän sytokiinituotannon suppressiosta[7]. Hesperidiini osoitti antiviraalista aktiivisuutta influenssavirusta vastaan ​​vähentämällä merkittävästi viruksen replikaatiota. Infektoituneiden solujen hoito hesperidiinillä tehosti soluautonomista immuniteettia aktivoimalla ja lisäämällä p38- ja JNK-ilmentymistä, mikä on välttämätöntä solujen puolustusmekanismeille influenssavirusta vastaan[9].

Hesperidiiniä on käytetty kasviperäisenä lääkkeenä pitkään. FASEB (Federation of American Societies of Experimental Biology) vahvisti hesperidiinin turvallisuuden FDA:n pyynnöstä. Toksisuustutkimukset ovat vahvistaneet hesperidiinin korkean turvallisuusprofiilin suun kautta otettuna. Suun kautta tapahtuvien toksisuustutkimusten tulokset osoittivat, että haitallisia sivuvaikutuksia ei ilmennyt, kun hesperidiiniä oli nielty suun kautta yli 2 g/kg [10].

Daflon 500 mg on markkinoitu tabletin annosmuoto, joka sisältää mikronisoitua flavonoidiseosta, jossa on 50 mg hesperidiiniä ja 450 mg diosmiinia, jota käytetään verisuonia suojaavana venotonisena aineena[10]. Tälle hesperidiiniseokselle on tunnusomaista sen korkea turvallisuusprofiili. Hesperidiiniseoksen oraalinen annostelu rotille jatkuu 13 ja 26 viikon ajan käyttämällä erittäin suurta annosta, 35-kertaista päivittäiseen annokseen verrattuna, ei osoittanut toksisuutta korkean LD50-arvon ollessa yli 3 g/kg ruumiinpainoa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin yli 2 850 potilasta, joita hoidettiin hesperidiiniseoksella 6 viikon - 1 vuoden ajan, hematologiset parametrit sekä maksan ja munuaisten toiminta olivat normaalit ilman toksisuuden merkkejä[11].

Tutkimusryhmämme julkaisi äskettäin hesperidiinin roolin COVID 19:n ehkäisyssä ja hoidossa Medical Hypotheses -lehdessä [12].

COVID-19:n soluun pääsyyn käytettyjen isäntäsolureseptorien purkaminen tarjoaa mahdollisia hyökkäyslinjoja. COVID-19:n soluun pääsy riippuu kahdesta peräkkäisestä vaiheesta, joista ensinnäkin viruspiikki (S-proteiini) sitoutuu isännän solun reseptoreihin, mitä seuraa S-proteiinin esikäsittely solun proteaasien toimesta. Äskettäin tutkijat osoittivat, että COVID-19 käyttää ACE-2-reseptoria pääsyyn [13] ja seriiniproteaasia TMPRSS2:ta S-proteiinin esikäsittelyyn. Kamostaattimesylaatti, seriiniproteaasin estäjälääke, esti viruksen pääsyn, ja sitä käytettiin COVID-19-hoitona Japanissa[14].

COVID-19 sitoutuu ACE-2-reseptoriin spike-reseptoria sitovan domeeninsa (RBD) kautta muodostaen SARS-CoV-2-RBD-ACE-2-kompleksin. 78 antiviraalisen lääkkeen ehdotettu laskennallinen aktiivisuus ihmisen ACE2-reseptoria vastaan ​​seulottiin homologiamallinnuksella. Tämä tutkimus osoitti, että hesperidiini on ainoa yhdiste, joka voi kohdistaa SARS-CoV-2 Spiken ja ihmisen ACE2-reseptorien välisen sitoutumisrajapinnan. virtuaalisen seulonnan perusteella hesperidiini voi häiritä ACE2:n vuorovaikutusta SARS-CoV-2:n RBD:n kanssa ja siten estää sen pääsyn keuhkosoluihin [15]. Siksi hesperidiiniä voidaan käyttää lupaavana profylaktisena aineena COVID-19-infektiota vastaan.

Isännän antiviraaliset vasteet COVID-19-infektiota vastaan ​​riippuvat sekä immuunijärjestelmän että solujen itsepuolustusmekanismien aktivoinnista. Immuniteetilla on tärkeä rooli isännän suojassa virusinfektiota vastaan. Immuunijärjestelmän ylivasteen tai immuunivajeen esiintyminen on vastuussa siitä, että tartunnan saaneiden potilaiden tila tulee kriittiseksi tai vakavaksi[16]. Hesperidiinin antiviraalinen aktiivisuus influenssavirusta vastaan ​​liittyy sen rooliin mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasireitin (MAPK) aktivoinnissa. MAPK-isäntäpuolustuskaskadi auttaa tehokkaasti hillitsemään viruksen replikaatiota, leviämistä ja minimoimaan kudosvaurioita[9]. Äskettäinen tutkimus osoitti, että interferoni-MAPK-reitillä oli tärkeä rooli COVID-19-immuunivasteessa[16]. Siksi hesperidiini aktivoituessaan isäntäimmuniteetiksi auttaa minua COVID-19-viruksen replikaatiota ja siten sen etenemistä vastaan, mikä parantaa potilaan tulosta.

COVID-19-tartunnan saaneilla potilailla esiintyi niin sanottua "sytokiinimyrskyä", joka sai alkunsa ensisijaisesti tulehdusreaktiona ja johti tulehdusten liukoisten merkkiaineiden hallitsemattomaan ylituotantoon. Saatavilla olevat todisteet osoittavat, että sytokiinimyrsky on tärkein syy ARDS:n kehittymiseen. Sytokiinimyrsky sisältää erilaisten immuuniaktiivisten molekyylien, kuten interferonien (esim. IFNy), interleukiinit (esim. IL-1β, IL-2, IL-6), kemokiinit ja tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-α) [17].

Hesperidiini, jolla on korkea anti-inflammatorinen aktiivisuus, esti tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IFN-y:n ja IL-2:n, erittymistä [18]. Lisäksi hesperidiini esti IL 1β:n stimuloimia tulehdusvasteita inhiboimalla NF-kB-signalointikaskadin aktivaatiota [19]. Sillä oli myös tärkeä sääntö tulehdusmerkkiaineiden, kuten (TNFα ja IL-6) vapautumisen estämisessä tyypin 2 diabeetikoilla[20]. Siksi sitä voidaan käyttää adjuvanttihoitona hallitsemaan vakavaa tulehdusreaktiota COVID-19:ää vastaan.

COVID-19-infektion immuunivasteen jälkeisten hyytymisreittien aktivointi edistää hyytymien muodostumista. Ehdotettu mikrotromboosin muodostumismekanismi sisältää prokoagulantti-antikoagulantti-epätasapainon esiintymisen, verihiutaleiden aktivoitumisen ja fibrinogeenin muuttamisen fibriiniksi. Disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio altistaa monielinten vajaatoiminnan kehittymiselle erityisesti vakavissa infektiotapauksissa[21].

Ennaltaehkäisevää annosta hepariinia (pienimolekyylipainoinen, LMWH) suositellaan suojaamaan laskimotromboembolialta COVID-19-sairaalapotilaille[21]. Tässä yhteydessä on olennaista korostaa hesperidiinin ja diosmiiniseoksen samanaikaisen annon roolia hepariinin kanssa suojattaessa tromboemboliaa vastaan. Tulokset aikaisemmista kliinisistä tutkimuksista, joissa käytettiin Daflonia 500 mg LMWH:n kanssa, vahvistivat tämän yhdistelmän merkittävän vaikutuksen pelkkään LMWH:hen verrattuna keuhkoembolian ja syvän laskimotromboosin esiintymisen estämisessä. Siksi LMWH:n ja Daflon 500 mg:n samanaikainen antaminen voi estää merkittävästi hyytymien muodostumista ja estää taudin etenemistä [22].

Diagnostiset kriteerit Kiinalainen virustutkimuslaitos on suorittanut SARS-CoV-2:n alustavan tunnistamisen klassisten Kochin postulaattien avulla ja tarkkaillut sen morfologiaa elektronimikroskopialla[1]. Toistaiseksi kultainen COVID-19:n kliininen diagnoosimenetelmä on nukleiinihappojen havaitseminen nenä- ja kurkkunäytteistä tai muista hengitystienäytteistä reaaliaikaisella PCR:llä ja varmistuu edelleen seuraavan sukupolven sekvensoinnilla. Potilaiden kliininen luokitus Potilaat voidaan ryhmitellä kolme luokkaa: oireeton, ylempien hengitysteiden infektio (URTI), kun siihen liittyy nuha, nielutulehdus tai yksittäinen matala-asteinen kuume ja lihaskipu, ja alempien hengitysteiden infektiot (LRTI), kun niihin liittyy keuhkokuumeen tai keuhkoputkentulehduksen oireita[3].

(Hesperidiinin ja Diosmiinin seos, Daflon®) sivuvaikutukset Kuten kaikki lääkkeet, Daflon 500 mg voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Joitakin tavallisia maha-suolikanavan häiriöitä ja neurovegetatiivisia häiriöitä (epämukavuuden tunnetta) on kuvattu, jotka eivät vaadi hoidon lopettamista.

(Hesperidiinin ja Diosmiinin seos, Daflon®) turvallisuushuolet Daflon 500 mg -tabletit ovat MAHDOLLINEN TURVALLINEN useimmille ihmisille suun kautta otettuna jopa 6 kuukauden ajan. Sen pitkäaikaisen käytön turvallisuutta ei tunneta. Sivuvaikutuksia ovat vatsakipu ja vatsakipu, ripuli ja päänsärky.

Vasta-aiheet (Hesperidiinin ja Diosminin seos, Daflon®) Ei raportoituja vasta-aiheita.

Yhteisvaikutukset (Hesperidiinin ja Diosmiinin seos, Daflon®) Ei vakavia lääkkeiden yhteisvaikutuksia, vain kohtalaisia ​​ja vähäisiä yhteisvaikutuksia

• Seliprololi: (Kovallinen lääkkeiden välinen yhteisvaikutus) Hesperidiini voi vähentää seliprololin imeytymistä.
• Diltiatsemi: (Kovallinen lääkkeiden välinen yhteisvaikutus) Hesperidiini voi vähentää diltiatseemin imeytymistä.
• Verapamiili: (Kovallinen lääkkeiden välinen yhteisvaikutus) Hesperidiini voi lisätä verapamiilin imeytymistä.
• Verenpainelääkkeet: (Kovallinen lääkkeiden välinen yhteisvaikutus) Hesperidiini voi alentaa korkeaa verenpainetta ja saattaa aiheuttaa verenpaineesi laskemisen liian alhaiseksi.
• Antikoagulantit / verihiutalelääkkeet: (Kovallinen lääkkeiden välinen yhteisvaikutus) Hesperidiini voi hidastaa veren hyytymistä, mikä saattaa lisätä mustelmien ja verenvuodon mahdollisuuksia.
• Rauhoittavat lääkkeet (bentsodiatsepiinit) (Kovallinen lääkkeiden välinen yhteisvaikutus) Hesperidiini voi aiheuttaa liikaa uneliaisuutta.

Erityiset varotoimet ja varoitukset:

• Raskaus ja imetys: Hesperidiini on MAHDOLLINEN TURVALLINEN raskaana oleville tai imettäville naisille, kun se otetaan suun kautta diosmiinin kanssa.
• Verenvuotohäiriö: Hesperidiini saattaa hidastaa veren hyytymistä ja lisätä verenvuotoriskiä. Teoriassa hesperidiini saattaa pahentaa verenvuotohäiriöitä.
• Matala verenpaine: Hesperidiini saattaa alentaa verenpainetta. Teoriassa hesperidiinin käyttö saattaa laskea verenpaineen liian alhaiseksi ihmisillä, joilla on jo alhainen verenpaine.
• Leikkaus: Hesperidiini saattaa pidentää verenvuotoa. On huolestuttavaa, että hesperidiini saattaa lisätä verenvuotoriskiä leikkausten aikana ja niiden jälkeen. Lopeta hesperidiinin käyttö vähintään 2 viikkoa ennen suunniteltua leikkausta.

Tutkimustavoitteet

Tätä tutkimusehdotusta käytettiin käytännön strategiana sopivan lääkkeen tai lääkeyhdistelmän tarjoamiseksi COVID-19-tartunnan saaneiden potilaiden mahdolliseen hoitoon. Tämä lääke voi auttaa estämään hengityselinten komplikaatioiden etenemistä. Tämä voidaan saavuttaa seuraavilla eri tavoitteilla:

1. Eri farmakologisiin luokkiin liittyvien erilaisten lääkkeiden seulonta riippuen sen mahdollisesta aktiivisuudesta COVID-19-virusta vastaan.
2. Kustannustehokkaan ja helposti toteutettavan hoitostrategian tarjoaminen tartunnan saaneille potilaille ja/tai potilaille, joilla on suuri riski saada hengitysvajaus.
3. Lopuksi, tämä kliininen strategia on edelleen tärkeä tavoite Egyptin terveydentilan parantamisessa, mikä voi pelastaa heidän henkensä ja samalla säästää paljon rahaa.

Työn laajuus Työn laajuus suoritetaan läpi

1. Uuden lääkkeen (Daflon 500 mg) käyttö COVID-19-tartunnan saaneiden ihmisten hoitoon.
2. Lääkkeen vaikutuksen arviointi lievien COVID-19-potilaiden oireenmukaiseen hoitoon 13. maaliskuuta julkaistun WHO:n (vakavan akuutin hengitystieinfektion (SARI) kliininen hoito, kun COVID-19-tautia epäillään) mukaisen kliinisen tutkimuksen avulla 2020.
3. Tutkitaan lääkkeen vaikutusta katkaisukokoelmien, kuten akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) ehkäisyyn.

Satunnaistettu kaksoissokkokontrolloitu rinnakkaistutkimus (hesperidiinin ja diosmiinin seos, Daflon®) äskettäin diagnosoitujen Covid-19-potilaiden hoitoon Egyptissä.

Tutkimuksen suunnittelu Tämä tutkimus on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kontrolloitu rinnakkaistutkimus. Tutkimuspopulaatio ja menetelmien asettaminen Tämä tutkimus koskee potilaita, joita parhaillaan myönnetään korkea-asteen koulutusministeriön alaisuudessa olevissa nimetyissä sairaaloissa. Potilaat satunnaistetaan joko saamaan Daflonia verrattuna kontrolliryhmään, joka saa normaalia hoitoa. Potilaat Sairaalapotilaat, joilla on vahvistettu COVID-19, otetaan mukaan tähän tutkimukseen seuraavien kriteerien mukaisesti; Aikuinen (18-65-vuotiaat), molemmat sukupuolet, PCR-positiivinen nenänielun näytteessä vastaanoton yhteydessä. Lisäksi mukaanottokriteerit koskevat äskettäin diagnosoituja oireettomia tai ylempien hengitysteiden infektioita (URTI) sairastavia potilaita, joilla on nuha, nielutulehdus tai yksittäinen matala-asteinen kuume ja lihaskipu.

Tietoinen suostumus Ennen tutkimukseen osallistumista potilaat, jotka täyttävät osallistumiskriteerit, antavat kirjallisen tietoisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen. Jokaiselle osallistujalle annetaan tiedote, josta käy selkeästi ilmi tutkimuksen luonne ja tutkimukseen osallistumiseen liittyvät riskit tai sivuvaikutukset ja hyödyt. Tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen eettisten standardien mukaisesti. Pöytäkirja toimitetaan kansalliselle eettiselle toimikunnalle tarkistettavaksi ja hyväksyttäväksi. Tämä tutkimus rekisteröidään kliiniseksi tutkimukseksi.

Toimenpide Potilaat nähdään lähtötilanteessa ilmoittautumisen, alustavan tiedonkeruun ja hoidon aikana päivänä 0. Seurannan kesto on 28 päivää tai kunnes PCR on negatiivinen. Ensimmäisestä päivästä alkaen joka päivä potilaat saavat standardoitua hoitoa tai 1000 mg Daflonia kolme kertaa päivässä 10 päivän ajan. Kaikille osallistujille tarjotaan kliinisen arvion perusteella oireenmukaista hoitoa ja antibiootteja bakteerien aiheuttaman superinfektion estämiseksi. Kaikille osallistujille otetaan verinäytteitä lähtötilanteessa ja seurantajakson jälkeen RT-PCR-määritykseen ja seerumin IL1β:n, TNF-α:n ja hsCRP:n muutoksen arvioimiseksi. CBC tehdään lymfosyyttien lukumäärää varten. Hengitystiheyden ja PaO2:n muutokset arvioidaan. Lisäksi lasketaan kuolleisuus.

Tulokset Ensisijaiset tulosmittaukset: on RT-PCR negatiivinen Toissijaiset tulosmittaukset sisältävät: muutokset hengitystiheydessä ja PaO2:ssa, muutos seerumin IL1β:ssa, TNF-α:ssa, hsCRP:ssä, lymfosyyttien määrä, kuolleisuus ja sivuvaikutusten esiintyminen.

Satunnaistettu kaksoissokkokontrolloitu rinnakkaistutkimus (hesperidiinin ja diosmiinin seos, Daflon®) äskettäin diagnosoitujen Covid-19-potilaiden hoitoon Egyptissä.

Tutkimuksen suunnittelu: Satunnaistettu kaksoissokkokontrolloitu rinnakkaistutkimus Tutkimustyyppi: Interventiokliiniseen kokeeseen Ilmoittautuminen: 50 osallistujaa kussakin haarassa Jako: Satunnaistehtävä: Rinnakkaisinterventio Malli Kuvaus: Kaksi rinnakkaista ryhmää, jotka satunnaisesti vahvistettiin Peite: Kaksois (osallistuja, tutkija) Ensisijainen tarkoitus: Hoito tai teho ja turvallisuus Arvioitu tutkimuksen aloituspäivämäärä: 1.7.2020 Arvioitu ensisijainen päättymispäivä: 15.7.2020 Tutkimuksen arvioitu päättymispäivä: 10.1.2020 Aseet

Kokeellinen:

1000 mg Daflonia kolme kertaa päivässä 10 päivän ajan

Aktiivinen vertailija:

Eristyssairaaloissa toimitettu standardihoito. Tulokset

Ensisijaiset tulostoimenpiteet:

PCR negatiivinen

Toissijaiset tulostoimenpiteet:

Muutokset hengitystiheydessä Muutos potilaissa PaO2 Muutos seerumissa IL1β Muutos seerumin TNF-α:ssa Muutos seerumin hsCRP CBC:ssä lymfosyyttien määrässä Raportoidut sivuvaikutukset Kuolleisuus

Sisällyttämiskriteerit:

Vahvistetut Covid-19-tapaukset (kaikki RT-PCR:llä) Äskettäin diagnosoidut oireettomat tai ylempien hengitystieinfektioiden (URTI) potilaat, joilla on nuha, nielutulehdus tai yksittäinen matala-asteinen kuume ja lihaskipu, aikuinen (18–65-vuotiaat) ) Molemmat sukupuolet

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla on verenvuotohäiriö Potilaat, joilla on matala tai erittäin matala verenpaine Potilaat leikkauksen jälkeen Immuunipuutteiset potilaat, jotka ottavat lääkitystä seulonnan yhteydessä