Hespéridine et Diosmine pour le traitement du COVID-19

Contexte et justification de la recherche Fin décembre 2019, une pneumonie d'origine inconnue a été détectée dans les hôpitaux de la ville de Wuhan, en Chine, et signalée au bureau de pays de l'OMS pour la première fois [1-3]. Après quelques jours, le gouvernement chinois a confirmé la transmission interhumaine de la nouvelle maladie respiratoire infectieuse [4]. Fin janvier 2020, l'OMS a déclaré l'épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), causée par un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2), comme une urgence de santé publique internationale. La maladie appelée coronavirus 19 (COVID-19) s'est rapidement transmise de la Chine au monde entier et par la suite l'OMS l'a déclarée maladie pandémique mondiale. La structure du virus virulent est étroitement liée à la souche (SARS-CoV) avec une composition d'ARN simple brin à sens positif [5].

Cette maladie pandémique est particulièrement d'une importance majeure pour le monde entier et surtout pour les pays à forte population comme l'Egypte. Il existe un besoin critique de prestation de soins de santé urgents, continus et rentables aux personnes infectées. La détection précoce et les stratégies de prévention de la progression du COVID-19 feraient une différence majeure pour les patients infectés et seraient également économiquement bénéfiques pour un pays aux ressources limitées.

Les personnes infectées par le COVID-19 peuvent ne présenter aucun symptôme mais néanmoins agir comme une source d'infection pour les autres personnes environnantes. Les manifestations cliniques les plus courantes après l'infection vont de symptômes légers (fatigue généralisée, toux sèche, fièvre légère et mal de gorge) à des symptômes graves (syndrome de détresse respiratoire aiguë sévère (SDRA) et pneumonie) [6]. Bien que l'énorme effort de recherche scientifique se concentre principalement sur l'utilisation de médicaments antiviraux, la réutilisation de certains médicaments et la production de vaccins pour le traitement des patients atteints de COVID-19, il n'existe jusqu'à présent aucun remède ou vaccin spécifique pour le traitement. Le développement de nouveaux médicaments est un processus qui prend du temps, de sorte que le repositionnement des médicaments peut être la solution optimale pour contrôler cette infection pandémique.

Médicaments sélectionnés L'hespéridine est un glycoside de flavone commun présent dans les agrumes tels que les citrons et les oranges douces [7, 8]. L'hespéridine a plusieurs activités pharmacologiques telles que des actions anti-athérogéniques, antihyperlipidémiques, antidiabétiques, veinotoniques, cardioprotectrices, anti-inflammatoires et antihypertensives. L'activité anti-inflammatoire de l'hespéridine a été principalement attribuée à son mécanisme de défense antioxydant et à la suppression de la production de cytokines pro-inflammatoires [7]. L'hespéridine a montré une activité antivirale contre le virus de la grippe grâce à une réduction significative de la réplication du virus. Le traitement des cellules infectées par l'hespéridine a renforcé l'immunité cellulaire autonome via l'activation et la régulation à la hausse de l'expression de p38 et de JNK, essentielle pour les mécanismes de défense cellulaire contre le virus de la grippe [9].

L'hespéridine est utilisée depuis longtemps comme plante médicinale. La sécurité de l'hespéridine a été confirmée par la FASEB (Federation of American Societies of Experimental Biology) à la demande de la FDA. Des études de toxicité ont confirmé le profil d'innocuité élevé de l'hespéridine après prise orale. Les résultats des études de toxicité orale ont montré l'absence d'effets secondaires indésirables après ingestion orale d'hespéridine supérieure à 2 g/kg [10].

Daflon 500 mg est une forme galénique commercialisée sous forme de comprimé contenant un mélange de flavonoïdes micronisés de 50 mg d'hespéridine et de 450 mg de diosmine qui est utilisé comme agent veinotonique vasoprotecteur[10]. Ce mélange d'hespéridines se caractérise par son profil de sécurité élevé. L'administration orale continue d'un mélange d'hespéridines à des rats pendant 13 et 26 semaines, en utilisant une dose très élevée de 35 fois la dose quotidienne, n'a montré aucune toxicité avec une valeur LD50 élevée de plus de 3 g/kg de poids corporel. Les essais cliniques ont utilisé plus de 2850 patients traités avec le mélange d'hespéridines pendant une période de 6 semaines à 1 an ont montré des paramètres hématologiques normaux, des fonctions hépatiques et rénales sans signe de toxicité[11].

Le rôle de l'hespéridine dans la prévention et le traitement du COVID 19 a été récemment publié par notre équipe de recherche dans la revue Medical Hypotheses [12].

Démêler les récepteurs cellulaires hôtes utilisés pour l'entrée cellulaire du COVID-19 fournira des lignes d'attaque possibles. L'entrée cellulaire du COVID-19 dépend de deux étapes consécutives, d'abord la liaison du pic viral (protéine S) aux récepteurs cellulaires hôtes, suivie de l'amorçage de la protéine S par les protéases cellulaires. Récemment, des chercheurs ont montré que le COVID-19 utilise le récepteur ACE-2 pour l'entrée [13] et la sérine protéase TMPRSS2 pour l'amorçage de la protéine S. Le mésylate de camostat, un médicament inhibiteur de la sérine protéase, a bloqué l'entrée du virus et a été utilisé comme traitement contre le COVID-19 au Japon[14].

Le COVID-19 se lie au récepteur ACE-2 via sa séquence spécifique de domaine de liaison au récepteur Spike (RBD) pour former le complexe SARS-CoV-2-RBD-ACE-2. L'activité computationnelle proposée de 78 médicaments antiviraux contre le récepteur ACE2 humain a été examinée à l'aide de la modélisation par homologie. Cette étude a montré que l'hespéridine est le seul composé qui pourrait cibler l'interface de liaison entre le SARS-CoV-2 Spike et les récepteurs humains ACE2. sur la base d'un dépistage virtuel, l'hespéridine peut perturber l'interaction de l'ACE2 avec le RBD du SRAS-CoV-2 et ainsi bloquer son entrée dans les cellules pulmonaires [15]. Par conséquent, l'hespéridine peut être utilisée comme agent prophylactique prometteur contre l'infection au COVID-19.

Les réponses antivirales de l'hôte contre l'infection au COVID-19 dépendent de l'activation à la fois du système immunitaire et des mécanismes d'autodéfense cellulaire. L'immunité joue un rôle majeur dans la protection de l'hôte contre l'infection virale. L'apparition d'une sur-réponse immunitaire ou d'un déficit immunitaire est responsable de l'état critique ou sévère des patients infectés [16]. L'activité antivirale de l'hespéridine contre le virus de la grippe implique son rôle dans l'activation de la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK). La cascade de défense de l'hôte MAPK contribue à limiter efficacement la réplication virale, la propagation et à minimiser les dommages tissulaires [9]. Une étude récente a montré que la voie interféron-MAPK jouait un rôle important dans la réponse immunitaire au COVID-19[16]. Par conséquent, l'hespéridine, par son activation de l'immunité de l'hôte, m'aide contre la réplication virale du COVID-19 et donc sa progression, ce qui améliorera les résultats pour le patient.

Les patients infectés par le COVID-19 ont présenté ce que l'on appelle une "tempête de cytokines" qui a débuté principalement par une réponse inflammatoire et a entraîné une surproduction incontrôlée de marqueurs solubles de l'inflammation. Les preuves disponibles montrant que la tempête de cytokines est une cause majeure du développement du SDRA. La tempête de cytokines implique la libération de diverses molécules immunoactives telles que les interférons (par ex. IFNγ), interleukines (par ex. IL-1β, IL-2, IL-6), les chimiokines et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) [17].

L'hespéridine avec son activité anti-inflammatoire élevée a inhibé la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IFN-γ et l'IL-2 [18]. En outre, l'hespéridine a inhibé les réponses inflammatoires stimulées par l'IL 1β en inhibant l'activation de la cascade de signalisation NF κB [19]. Il a également joué un rôle majeur dans la suppression de la libération de marqueurs inflammatoires tels que (TNFα et IL-6) chez les patients diabétiques de type 2 [20]. Par conséquent, il peut être utilisé comme traitement adjuvant pour contrôler la réaction inflammatoire sévère contre le COVID-19.

L'activation des voies de coagulation suite à la réponse immunitaire à l'infection au COVID-19 favorise la formation de caillots. Le mécanisme proposé de formation de la micro-thrombose implique la survenue d'un déséquilibre procoagulant-anticoagulant, l'activation plaquettaire et la conversion du fibrinogène en fibrine. La coagulation intravasculaire disséminée prédispose au développement d'une défaillance multiviscérale, en particulier dans les cas infectés graves [21].

Une dose prophylactique d'héparine (de bas poids moléculaire, HBPM) est recommandée pour la protection contre la thromboembolie veineuse chez les patients hospitalisés COVID-19 [21]. Dans ce contexte, il est essentiel de souligner le rôle de l'administration concomitante d'un mélange d'hespéridine et de diosmine avec de l'héparine pour la protection contre la thromboembolie. Les résultats d'essais cliniques antérieurs ayant utilisé Daflon 500 mg avec HBPM ont confirmé l'effet significatif de cette association par rapport à l'HBPM seule dans la prévention de l'incidence de l'embolie pulmonaire et de la thrombose veineuse profonde. Par conséquent, la co-administration d'HBPM et de Daflon 500 mg peut inhiber de manière significative la formation de caillots et prévenir la progression de la maladie [22].

Critères de diagnostic L'institution de recherche virale en Chine a procédé à une identification préliminaire du SRAS-CoV-2 grâce aux postulats classiques de Koch et à l'observation de sa morphologie par microscopie électronique[1]. Jusqu'à présent, la méthode de diagnostic clinique en or de COVID-19 est la détection d'acide nucléique dans le prélèvement d'écouvillons nasaux et de gorge ou d'autres prélèvements des voies respiratoires par PCR en temps réel et confirmée par le séquençage de nouvelle génération Classification clinique des patients Les patients peuvent être regroupés en trois catégories : asymptomatique, infection des voies respiratoires supérieures (URTI) en cas de rhinite, de pharyngite ou de fièvre légère isolée et de myalgie, et infection des voies respiratoires inférieures (IVRI) en cas de symptômes de pneumonie ou de bronchite[3].

Effets indésirables de (mélange hespéridine et diosmine, Daflon®) Comme tous les médicaments, Daflon 500 mg peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Quelques cas de troubles gastro-intestinaux banals et de troubles neurovégétatifs (sensation d'inconfort) ont été décrits, qui ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Problèmes de sécurité de (mélange d'hespéridine et de diosmine, Daflon®) Les comprimés de Daflon 500 mg sont POSSIBLEMENT SÉCURITAIRES pour la plupart des gens lorsqu'ils sont pris par la bouche pendant 6 mois maximum. La sécurité de son utilisation pendant une période plus longue est inconnue. Les effets secondaires comprennent des douleurs et des maux d'estomac, de la diarrhée et des maux de tête.

Contre-indications de (mélange d'hespéridine et de diosmine, Daflon®) Aucune contre-indication signalée.

Interactions de (mélange d'hespéridine et de diosmine, Daflon®) Aucune interaction médicamenteuse grave, seulement des interactions modérées et mineures

• Céliprolol : (Interaction médicamenteuse modérée) L'hespéridine peut réduire l'absorption du céliprolol.
• Diltiazem : (Interaction médicamenteuse modérée) L'hespéridine peut réduire l'absorption du diltiazem.
• Vérapamil : (Interaction médicamenteuse modérée) L'hespéridine peut augmenter l'absorption du vérapamil.
• Médicaments antihypertenseurs : (Interaction médicamenteuse modérée) L'hespéridine peut abaisser l'hypertension artérielle et entraîner une baisse excessive de votre tension artérielle.
• Médicaments anticoagulants/antiplaquettaires : (Interaction médicamenteuse modérée) L'hespéridine peut ralentir la coagulation du sang, ce qui peut augmenter les risques d'ecchymoses et de saignements.
• Médicaments sédatifs (benzodiazépines) (interaction médicamenteuse modérée) L'hespéridine peut causer trop de somnolence.

Précautions spéciales et avertissements :

• Grossesse et allaitement: L'hespéridine est POSSIBLEMENT SÉCURITAIRE pour les femmes enceintes ou qui allaitent lorsqu'elle est prise par voie orale avec de la diosmine.
• Trouble hémorragique : l'hespéridine peut ralentir la coagulation du sang et augmenter le risque de saignement. En théorie, l'hespéridine pourrait aggraver les troubles hémorragiques.
• Pression artérielle basse : l'hespéridine pourrait abaisser la tension artérielle. En théorie, la prise d'hespéridine pourrait faire baisser la pression artérielle chez les personnes qui ont déjà une pression artérielle basse.
• Chirurgie : l'hespéridine peut prolonger le saignement. On craint que l'hespéridine n'augmente le risque de saignement pendant et après les interventions chirurgicales. Arrêtez de prendre de l'hespéridine au moins 2 semaines avant une intervention chirurgicale programmée.

Objectifs de recherche

Cette proposition de recherche a été utilisée comme stratégie pratique pour fournir un médicament ou une combinaison de médicaments approprié pour un traitement éventuel des patients infectés par le COVID-19. Ce médicament peut aider à prévenir la progression des complications respiratoires. Ceci peut être atteint à travers différents objectifs comme suit :

1. Dépistage de différents médicaments liés à différentes classes pharmacologiques en fonction de son activité possible contre le virus COVID-19.
2. Fournir une stratégie de traitement rentable et facile à mettre en œuvre pour les patients infectés et/ou les patients présentant un risque élevé de développer une insuffisance respiratoire.
3. Enfin, cette stratégie clinique reste un objectif important dans l'amélioration de l'état de santé des Egyptiens, ce qui peut leur sauver la vie tout en économisant beaucoup d'argent.

Portée des travaux La portée des travaux sera menée à travers

1. Utilisation d'un médicament nouvellement réutilisé (Daflon 500 mg) pour le traitement des personnes infectées par le COVID-19.
2. Évaluation de l'effet du médicament sur le traitement symptomatique des patients COVID-19 légers par le biais d'un essai clinique conçu selon l'OMS (Gestion clinique de l'infection respiratoire aiguë sévère (SARI) lorsque la maladie COVID-19 est suspectée) directives provisoires publiées le 13 mars 2020.
3. Enquêter sur l'impact du médicament sur la prévention des compilations sévères telles que le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

Étude parallèle contrôlée randomisée en double aveugle de (mélange d'hespéridine et de diosmine, Daflon®) pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués Covid-19 en Égypte.

Conception de l'étude Cette étude sera une étude parallèle contrôlée randomisée en double aveugle. Les patients seront randomisés pour recevoir Daflon par rapport au groupe témoin qui recevra des soins standard Patients Les patients hospitalisés avec COVID-19 confirmé seront inclus dans cette étude selon les critères suivants ; Adulte (18-65 ans), les deux sexes, PCR positive dans l'échantillon nasopharyngé à l'admission. De plus, les critères d'inclusion impliqueront des patients nouvellement diagnostiqués asymptomatiques ou avec une infection des voies respiratoires supérieures (URTI) qui présenteront une rhinite, une pharyngite ou une fièvre légère isolée et des myalgies.

Consentement éclairé Avant d'être inclus dans l'étude, les patients répondant aux critères d'inclusion donneront leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude. Un document d'information indiquant clairement la nature de l'étude ainsi que les risques ou effets secondaires et les bénéfices associés à la participation à l'étude sera remis à chaque participant. L'étude sera menée conformément aux normes éthiques de la Déclaration d'Helsinki. Le protocole sera soumis au Comité national d'éthique pour examen et approbation. Cet essai sera enregistré en tant qu'essai clinique.

Procédure Les patients seront vus au départ pour l'inscription, la collecte initiale des données et le traitement au jour 0. La durée du suivi sera de 28 jours ou jusqu'à PCR négatif. À partir du jour 1, chaque jour, les patients recevront des soins standardisés ou du Daflon 1000 mg, trois fois par jour pendant 10 jours. Un traitement symptomatique et des antibiotiques comme mesure de prévention de la surinfection bactérienne seront fournis sur la base d'un jugement clinique pour tous les participants. Tous les participants seront soumis à une collecte d'échantillons sanguins au départ et après la période de suivi pour le test RT-PCR et pour évaluer le changement dans le sérum IL1β, TNF-α, hsCRP. CBC sera fait pour le nombre de lymphocytes. Les modifications de la fréquence respiratoire et de la PaO2 seront évaluées. De plus, le taux de mortalité sera calculé.

Résultats Principaux critères de jugement : la RT-PCR est négative. Les critères de jugement secondaires incluent : les modifications de la fréquence respiratoire et de la PaO2, les modifications de l'IL1β sérique, du TNF-α, de la hsCRP, du nombre de lymphocytes, du taux de mortalité et de la survenue d'effets secondaires.

Étude parallèle contrôlée randomisée en double aveugle de (mélange d'hespéridine et de diosmine, Daflon®) pour le traitement des patients nouvellement diagnostiqués Covid-19 en Égypte.

Conception de l'étude : Étude parallèle contrôlée en double aveugle randomisée Type d'étude : Essai clinique interventionnel Recrutement : 50 participants dans chaque bras Répartition : Affectation aléatoire : Description du modèle d'intervention parallèle : Deux groupes parallèles affirmés au hasard Masquage : Double (participant, chercheur) Objectif principal : Traitement ou efficacité plus sécurité Date estimée de début de l'étude : 01/07/2020 Date estimée de fin primaire : 15/07/2020 Date estimée de fin de l'étude : 01/10/2020

Expérimental:

1000 mg de Daflon trois fois par jour pendant 10 jours

Comparateur actif :

Soins standard dispensés dans les hôpitaux d'isolement. Résultats

Principales mesures des résultats :

PCR négatif

Mesures de résultats secondaires :

Modifications de la fréquence respiratoire Modifications chez les patients PaO2 Modification de l'IL1β sérique Modification du TNF-α sérique Modification de la hsCRP sérique CBC pour le nombre de lymphocytes Effets secondaires signalés Taux de mortalité

Critère d'intégration:

Cas confirmés de Covid-19 (tous par RT-PCR) Patients nouvellement diagnostiqués asymptomatiques ou avec une infection des voies respiratoires supérieures (URTI) qui présenteront une rhinite, une pharyngite ou une fièvre légère isolée et des myalgies, Adulte (18-65 ans ) Les deux sexes

Critère d'exclusion:

Patients atteints de troubles hémorragiques Patients dont la pression artérielle est faible à très basse Patients après une intervention chirurgicale Patients immunodéprimés prenant des médicaments lors du dépistage