Hesperidin und Diosmin zur Behandlung von COVID-19

Forschungshintergrund und Begründung Ende Dezember 2019 wurde in den Krankenhäusern der Stadt Wuhan, China, eine Lungenentzündung unbekannter Ursache festgestellt und erstmals dem WHO-Landesbüro gemeldet [1-3]. Nach wenigen Tagen hat die chinesische Regierung die Übertragung der neuen infektiösen Atemwegserkrankung von Mensch zu Mensch bestätigt [4]. Ende Januar 2020 hat die WHO den Ausbruch des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS), verursacht durch ein neuartiges Coronavirus (SARS-CoV-2), zum internationalen Gesundheitsnotstand erklärt. Die als Coronavirus 19 (COVID-19) bezeichnete Krankheit wurde schnell von China in die ganze Welt übertragen und anschließend von der WHO zu einer globalen Pandemiekrankheit erklärt. Die virulente Virusstruktur ist eng verwandt mit dem (SARS-CoV)-Stamm mit einer einzelsträngigen Positiv-Sense-RNA-Zusammensetzung[5].

Diese pandemische Krankheit ist für die ganze Welt und besonders für stark besiedelte Länder wie Ägypten von besonderer Bedeutung. Es besteht ein dringender Bedarf an einer sofortigen, kontinuierlichen und kostengünstigen Gesundheitsversorgung für infizierte Menschen. Früherkennung und Strategien zur Verhinderung des Fortschreitens von COVID-19 würden einen großen Unterschied für infizierte Patienten machen und wären auch wirtschaftlich von Vorteil für ein Land mit begrenzten Ressourcen.

Menschen, die mit COVID-19 infiziert sind, haben möglicherweise keine Symptome, fungieren aber dennoch als Infektionsquelle für andere Personen in der Umgebung. Die häufigsten klinischen Manifestationen nach einer Infektion reichen von leichten Symptomen (allgemeine Müdigkeit, trockener Husten, leichtes Fieber und Halsschmerzen) bis zu schweren Symptomen (typisches schweres akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und Lungenentzündung)[6]. Obwohl sich die enormen wissenschaftlichen Forschungsanstrengungen hauptsächlich auf die Verwendung antiviraler Medikamente, die Wiederverwendung bestimmter Medikamente und die Impfstoffproduktion für die Behandlung von COVID-19-Patienten konzentrieren, gibt es bisher kein spezifisches Heilmittel oder keinen Impfstoff für die Behandlung. Die Entwicklung neuer Medikamente ist ein zeitaufwändiger Prozess, sodass eine Neupositionierung von Medikamenten die optimale Lösung zur Kontrolle dieser pandemischen Infektion sein kann.

Ausgewählte Medikamente Hesperidin ist ein weit verbreitetes Flavonglykosid, das in Zitrusfrüchten wie Zitronen und Süßorangen vorkommt[7, 8]. Hesperidin hat mehrere pharmakologische Aktivitäten, wie antiatherogene, antihyperlipidämische, antidiabetische, venotonische, kardioprotektive, entzündungshemmende und antihypertensive Wirkungen. Die entzündungshemmende Wirkung von Hesperidin wurde hauptsächlich auf seinen antioxidativen Abwehrmechanismus und die Unterdrückung der entzündungsfördernden Zytokinproduktion zurückgeführt[7]. Hesperidin zeigte eine antivirale Aktivität gegen das Influenzavirus durch eine signifikante Verringerung der Virusreplikation. Die Behandlung infizierter Zellen mit Hesperidin verstärkte die zellautonome Immunität durch Aktivierung und Hochregulierung der p38- und JNK-Expression, die für die Zellabwehrmechanismen gegen das Influenzavirus unerlässlich ist[9].

Hesperidin wird seit langem als pflanzliches Arzneimittel verwendet. Die Sicherheit von Hesperidin wurde von FASEB (Federation of American Societies of Experimental Biology) auf Anfrage der FDA bestätigt. Toxizitätsstudien haben das hohe Sicherheitsprofil von Hesperidin nach oraler Einnahme bestätigt. Ergebnisse aus oralen Toxizitätsstudien zeigten, dass nach oraler Hesperidin-Einnahme von mehr als 2 g/kg keine nachteiligen Nebenwirkungen auftraten [10].

Daflon 500 mg ist eine vermarktete Tablettendosierungsform, die eine mikronisierte Flavonoidmischung aus 50 mg Hesperidin und 450 mg Diosmin enthält, die als vasoprotektives venotonisches Mittel verwendet wird[10]. Diese Hesperidin-Mischung zeichnet sich durch ihr hohes Sicherheitsprofil aus. Die fortgesetzte orale Verabreichung der Hesperidin-Mischung an Ratten über 13 und 26 Wochen mit einer sehr hohen Dosis des 35-fachen der Tagesdosis zeigte keine Toxizität mit einem hohen LD50-Wert von mehr als 3 g/kg Körpergewicht. Klinische Studien mit mehr als 2850 Patienten, die mit der Hesperidin-Mischung über einen Zeitraum von 6 Wochen bis 1 Jahr behandelt wurden, zeigten normale hämatologische Parameter, Leber- und Nierenfunktionen ohne Anzeichen von Toxizität[11].

Die Rolle von Hesperidin bei der Prävention und Behandlung von COVID 19 wurde kürzlich von unserem Forschungsteam in der Zeitschrift Medical Hypotheses veröffentlicht [12].

Die Entschlüsselung von Wirtszellrezeptoren, die für den Zelleintritt von COVID-19 verwendet werden, wird mögliche Angriffslinien bieten. Der Zelleintritt von COVID-19 hängt von zwei aufeinanderfolgenden Schritten ab, zunächst der Bindung des viralen Spikes (S-Protein) an zelluläre Rezeptoren des Wirts, gefolgt von der Aktivierung des S-Proteins durch Zellproteasen. Kürzlich zeigten Forscher, dass COVID-19 den ACE-2-Rezeptor für den Eintritt [13] und die Serinprotease TMPRSS2 für das Priming des S-Proteins verwendet. Camostat-Mesylat, ein Serinprotease-Inhibitor-Medikament, blockierte den Viruseintritt und wurde in Japan als COVID-19-Behandlung eingesetzt[14].

COVID-19 bindet über seine spezifische Spike-Rezeptor-Bindungsdomänensequenz (RBD) an den ACE-2-Rezeptor, um den SARS-CoV-2-RBD-ACE-2-Komplex zu bilden. Die vorgeschlagene rechnerische Aktivität von 78 antiviralen Arzneimitteln gegen den menschlichen ACE2-Rezeptor wurde unter Verwendung von Homologiemodellierung gescreent. Diese Studie zeigte, dass Hesperidin die einzige Verbindung ist, die auf die Bindungsschnittstelle zwischen SARS-CoV-2-Spike und menschlichen ACE2-Rezeptoren abzielen könnte. Basierend auf einem virtuellen Screening kann Hesperidin die Wechselwirkung von ACE2 mit RBD von SARS-CoV-2 stören und somit seinen Eintritt in die Lungenzellen blockieren [15]. Daher kann Hesperidin als vielversprechendes prophylaktisches Mittel gegen eine COVID-19-Infektion eingesetzt werden.

Die antiviralen Reaktionen des Wirts gegen eine COVID-19-Infektion hängen von der Aktivierung sowohl des Immunsystems als auch der zellulären Selbstverteidigungsmechanismen ab. Die Immunität spielt eine wichtige Rolle beim Schutz des Wirts vor Virusinfektionen. Das Auftreten einer Immunüberreaktion oder Immunschwäche ist dafür verantwortlich, dass der Zustand infizierter Patienten kritisch oder schwerwiegend wird[16]. Die antivirale Aktivität von Hesperidin gegen das Influenzavirus beinhaltet seine Rolle bei der Aktivierung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalwegs. Die MAPK-Wirtsverteidigungskaskade trägt dazu bei, die Virusreplikation und -ausbreitung effizient einzudämmen und Gewebeschäden zu minimieren[9]. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass der Interferon-MAPK-Weg eine wichtige Rolle bei der COVID-19-Immunantwort spielt[16]. Daher kann Hesperidin durch seine Aktivierung der Wirtsimmunität gegen die Virusreplikation von COVID-19 und damit gegen sein Fortschreiten helfen, was das Ergebnis der Patienten verbessern wird.

Mit COVID-19 infizierte Patienten zeigten einen sogenannten „Zytokinsturm“, der hauptsächlich als Entzündungsreaktion einsetzte und zu einer unkontrollierten Überproduktion löslicher Entzündungsmarker führte. Verfügbare Beweise zeigen, dass der Zytokinsturm eine Hauptursache für die Entwicklung von ARDS ist. Zytokinsturm beinhaltet die Freisetzung verschiedener immunaktiver Moleküle wie Interferone (z. IFNγ), Interleukine (z.B. IL-1β, IL-2, IL-6), Chemokine und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) [17].

Hesperidin mit seiner hohen entzündungshemmenden Aktivität hemmte die Sekretion entzündungsfördernder Zytokine wie IFN-γ und IL-2[18]. Außerdem hemmte Hesperidin IL-1β-stimulierte Entzündungsreaktionen, indem es die Aktivierung der NF-κB-Signalkaskade hemmte[19]. Es spielte auch eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung der Freisetzung von Entzündungsmarkern wie (TNFα und IL-6) bei Typ-2-Diabetikern[20]. Daher kann es als adjuvante Therapie zur Kontrolle der schweren Entzündungsreaktion gegen COVID-19 eingesetzt werden.

Die Aktivierung von Gerinnungswegen nach der Immunantwort auf eine COVID-19-Infektion fördert die Gerinnselbildung. Der vorgeschlagene Mechanismus der Mikrothrombosebildung umfasst das Auftreten eines Prokoagulans-Antikoagulans-Ungleichgewichts, Blutplättchenaktivierung und die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin. Eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung prädisponiert für die Entwicklung eines Multiorganversagens, insbesondere in schweren Infektionsfällen [21].

Eine prophylaktische Dosis Heparin (mit niedrigem Molekulargewicht, LMWH) wird zum Schutz vor venösen Thromboembolien bei COVID-19-Krankenhauspatienten empfohlen[21]. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, die Rolle der gleichzeitigen Verabreichung einer Mischung aus Hesperidin und Diosmin mit Heparin zum Schutz vor Thromboembolien hervorzuheben. Ergebnisse früherer klinischer Studien, in denen Daflon 500 mg mit LMWH verwendet wurden, bestätigten die signifikante Wirkung dieser Kombination im Vergleich zu LMWH allein bei der Verhinderung des Auftretens von Lungenembolie und tiefer Venenthrombose. Daher kann die gleichzeitige Verabreichung von LMWH und Daflon 500 mg die Gerinnselbildung signifikant hemmen und das Fortschreiten der Erkrankung verhindern [22].

Diagnostische Kriterien Die Virusforschungseinrichtung in China hat eine vorläufige Identifizierung des SARS-CoV-2 durch die klassischen Postulate von Koch und die Beobachtung seiner Morphologie durch Elektronenmikroskopie durchgeführt[1]. Bisher ist die goldene klinische Diagnosemethode von COVID-19 der Nukleinsäurenachweis in Nasen- und Rachenabstrichen oder anderen Atemwegsproben durch Echtzeit-PCR und weiter bestätigt durch Next-Generation-Sequencing. Klinische Klassifizierung von Patienten Patienten können in Gruppen eingeteilt werden drei Kategorien: asymptomatische Infektionen der oberen Atemwege (URTI) bei Rhinitis, Pharyngitis oder isoliertem leichtem Fieber und Myalgie und Infektionen der unteren Atemwege (LRTI) bei Symptomen einer Lungenentzündung oder Bronchitis[3].

Nebenwirkungen von (Hesperidin und Diosmin-Mischung, Daflon®) Wie alle Arzneimittel kann Daflon 500 mg Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Es wurden einige Fälle von gewöhnlichen Magen-Darm-Erkrankungen und neurovegetativen Störungen (Unwohlsein) beschrieben, die keinen Abbruch der Behandlung erfordern.

Sicherheitsbedenken von (Hesperidin- und Diosmin-Mischung, Daflon®) Daflon 500 mg Tabletten sind MÖGLICHERWEISE SICHER für die meisten Menschen, wenn sie bis zu 6 Monate lang oral eingenommen werden. Die Sicherheit der Verwendung über einen längeren Zeitraum ist nicht bekannt. Nebenwirkungen sind Magenschmerzen und -verstimmung, Durchfall und Kopfschmerzen.

Kontraindikationen von (Hesperidin- und Diosmin-Mischung, Daflon®) Keine bekannten Kontraindikationen.

Wechselwirkungen von (Hesperidin- und Diosmin-Mischung, Daflon®) Keine schweren Arzneimittelwechselwirkungen, nur mäßige und geringfügige Wechselwirkungen

• Celiprolol: (Mäßige Arzneimittelwechselwirkung) Hesperidin kann die Resorption von Celiprolol verringern.
• Diltiazem: (Mäßige Arzneimittelwechselwirkung) Hesperidin kann die Resorption von Diltiazem verringern.
• Verapamil: (Mäßige Arzneimittelwechselwirkung) Hesperidin kann die Resorption von Verapamil erhöhen.
• Antihypertensiva: (mäßige Arzneimittelwechselwirkung) Hesperidin kann Bluthochdruck senken kann dazu führen, dass Ihr Blutdruck zu niedrig wird.
• Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmer: (Mäßige Arzneimittelwechselwirkung) Hesperidin kann die Blutgerinnung verlangsamen, was die Wahrscheinlichkeit von Blutergüssen und Blutungen erhöhen kann.
• Beruhigungsmittel (Benzodiazepine) (mäßige Arzneimittelwechselwirkung) Hesperidin kann zu viel Schläfrigkeit verursachen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen und Warnungen:

• Schwangerschaft und Stillzeit: Hesperidin ist MÖGLICHERWEISE SICHER für schwangere oder stillende Frauen, wenn es zusammen mit Diosmin oral eingenommen wird.
• Blutgerinnungsstörung: Hesperidin kann die Blutgerinnung verlangsamen und das Blutungsrisiko erhöhen. Theoretisch könnte Hesperidin Blutungsstörungen verschlimmern.
• Niedriger Blutdruck: Hesperidin kann den Blutdruck senken. Theoretisch könnte die Einnahme von Hesperidin bei Menschen, die bereits einen niedrigen Blutdruck haben, zu einem zu niedrigen Blutdruck führen.
• Chirurgie: Hesperidin kann Blutungen verlängern. Es besteht die Sorge, dass Hesperidin das Blutungsrisiko während und nach chirurgischen Eingriffen erhöhen könnte. Beenden Sie die Einnahme von Hesperidin mindestens 2 Wochen vor einer geplanten Operation.

Forschungsschwerpunkte

Dieser Forschungsvorschlag wurde als praktische Strategie zur Bereitstellung eines geeigneten Arzneimittels oder einer Arzneimittelkombination für eine mögliche Behandlung von COVID-19-infizierten Patienten eingesetzt. Dieses Medikament kann helfen, das Fortschreiten von respiratorischen Komplikationen zu verhindern. Dies kann durch verschiedene Ziele wie folgt erreicht werden:

1. Screening verschiedener Medikamente in Bezug auf verschiedene pharmakologische Klassen in Abhängigkeit von ihrer möglichen Aktivität gegen das COVID-19-Virus.
2. Bereitstellung einer kostengünstigen und einfach umzusetzenden Behandlungsstrategie für infizierte Patienten und/oder Patienten mit hohem Risiko für Atemstillstand.
3. Schließlich bleibt diese klinische Strategie ein wichtiges Ziel bei der Verbesserung des ägyptischen Gesundheitszustands, der ihr Leben retten und gleichzeitig viel Geld sparen kann.

Umfang der Arbeiten Der Umfang der Arbeiten wird durchgeführt

1. Verwendung eines neu wiederverwendeten Arzneimittels (Daflon 500 mg) zur Behandlung von COVID-19-infizierten Personen.
2. Bewertung der Wirkung des Medikaments auf die symptomatische Behandlung von milden COVID-19-Patienten durch eine klinische Studie, die gemäß den am 13 2020.
3. Untersuchung der Auswirkungen des Medikaments auf die Prävention schwerer Komplikationen wie dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS).

Randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Parallelstudie mit (Hesperidin- und Diosmin-Mischung, Daflon®) zur Behandlung von neu diagnostizierten Covid-19-Patienten in Ägypten.

Studiendesign Bei dieser Studie handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Parallelstudie. Studienpopulation und Methodeneinstellung Diese Studie wird an Patienten durchgeführt, die derzeit in ausgewiesenen Krankenhäusern zugelassen werden, die dem Ministerium für Hochschulbildung angeschlossen sind. Die Patienten werden randomisiert, um entweder Daflon oder eine Kontrollgruppe zu erhalten, die die Standardversorgung erhält. Patienten Hospitalisierte Patienten mit bestätigtem COVID-19 werden gemäß den folgenden Kriterien in diese Studie aufgenommen; Erwachsener (18-65 Jahre alt), beide Geschlechter, PCR-positiv in nasopharyngealer Probe bei Aufnahme. Darüber hinaus umfassen die Einschlusskriterien neu diagnostizierte asymptomatische Patienten oder Patienten mit Infektionen der oberen Atemwege (URTI), die sich mit Rhinitis, Pharyngitis oder isoliertem leichtem Fieber und Myalgie vorstellen.

Einverständniserklärung Vor Aufnahme in die Studie geben Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, ihre schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie. Jedem Teilnehmer wird ein Informationsdokument ausgehändigt, das die Art der Studie und die Risiken oder Nebenwirkungen und den Nutzen, die mit der Teilnahme an der Studie verbunden sind, klar aufzeigt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Standards der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Das Protokoll wird der Nationalen Ethikkommission zur Prüfung und Genehmigung vorgelegt. Diese Studie wird als klinische Studie registriert.

Verfahren Die Patienten werden zu Studienbeginn für die Aufnahme, die anfängliche Datenerfassung und die Behandlung am Tag 0 untersucht. Die Nachbeobachtungsdauer beträgt 28 Tage oder bis PCR negativ. Ab Tag 1 erhalten die Patienten jeden Tag eine standardisierte Behandlung oder Daflon 1000 mg dreimal täglich für 10 Tage. Eine symptomatische Behandlung und Antibiotika als Maßnahme zur Verhinderung einer bakteriellen Superinfektion werden nach klinischem Ermessen für alle Teilnehmer bereitgestellt. Alle Teilnehmer werden zu Studienbeginn und nach der Nachbeobachtungsphase zur Blutprobenentnahme für den RT-PCR-Assay und zur Bewertung der Veränderung von Serum-IL1β, TNF-α, hsCRP vorgelegt. Für die Lymphozytenzählung wird ein Blutbild gemacht. Änderungen der Atemfrequenz und des PaO2 werden bewertet. Außerdem wird die Sterblichkeitsrate berechnet.

Ergebnisse Primäre Ergebnismessungen: ist RT-PCR negativ Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören: Änderungen der Atemfrequenz und des PaO2, Änderung des Serum-IL1β, TNF-α, hsCRP, Lymphozytenzahl, Sterblichkeitsrate und Auftreten von Nebenwirkungen.

Randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Parallelstudie mit (Hesperidin- und Diosmin-Mischung, Daflon®) zur Behandlung von neu diagnostizierten Covid-19-Patienten in Ägypten.

Studiendesign: Randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Parallelstudie Studientyp: Interventionelle klinische Studie Einschreibung: 50 Teilnehmer in jedem Arm Zuweisung: Randomisiert Zuweisung: Parallel Interventionsmodell Beschreibung: Zwei parallele Gruppen, die nach dem Zufallsprinzip bestätigt werden Maskierung: Doppelt (Teilnehmer, Prüfer) Primärer Zweck: Behandlung oder Wirksamkeit plus Sicherheit Geschätztes Studienstartdatum: 01.07.2020 Geschätztes primäres Abschlussdatum: 15.07.2020 Geschätztes Studienabschlussdatum: 01.10.2020 Arms

Experimental:

1000 mg Daflon dreimal täglich für 10 Tage

Aktiver Komparator:

Standardversorgung in den Isolationskrankenhäusern. Ergebnisse

Primäre Ergebnismessungen:

PCR-negativ

Sekundäre Ergebnismessungen:

Veränderungen der Atemfrequenz Veränderung des PaO2 des Patienten Veränderung des Serum-IL1β Veränderung des Serum-TNF-α Veränderung des Serum-hsCRP CBC für die Lymphozytenzahl Berichtete Nebenwirkungen Sterblichkeitsrate

Einschlusskriterien:

Bestätigte Fälle von Covid-19 (alle durch RT-PCR) Neu diagnostizierte asymptomatische Patienten oder Patienten mit Infektionen der oberen Atemwege (URTI), die sich mit Rhinitis, Pharyngitis oder isoliertem leichtem Fieber und Myalgie vorstellen, Erwachsener (18-65 Jahre alt ) Beide Geschlechter

Ausschlusskriterien:

Patienten mit Blutgerinnungsstörungen Patienten mit niedrigem bis sehr niedrigem Blutdruck Patienten nach einer Operation Immungeschwächte Patienten, die während des Screenings Medikamente einnehmen