Pilotní studie přípravku Paclitaxel Plus Pembrolizumab u metastatického HER2-negativního karcinomu prsu (PePPy)

Kritéria pro zařazení

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza HER2-negativního metastatického karcinomu prsu nebo lokálně pokročilého onemocnění, které nelze resekovat.

   • Dostupný stav ER a PR ze vzorku nádoru s pozitivním nebo negativním nádorem (nádory) na hormonální receptory.
   • Subjekty s metastatickým karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory a negativním HER2 jsou způsobilé, pokud již podstoupily nebo netolerovaly alespoň dvě linie endokrinní terapie (včetně adjuvantní a/nebo metastatické léčby) nebo jsou vhodnými kandidáty na léčbu chemoterapie (tj. velká zátěž viscerálním onemocněním).
2. Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1 nebo hodnotitelné onemocnění kostí, tj. kostní léze, které jsou lytické nebo smíšené (tj. lytický + sklerotický) při absenci měřitelné léze. Viz část 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
3. Věk muže nebo ženy ≥18 let.
4. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.

5. Musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hematologické – absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL

     - Krevní destičky ≥75 000/mcl

     - Hemoglobin ≥ 9 g/dl

   • Renální

     • Kreatinin ≤ 1,5X ULN nebo
     • Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5X ULN [CrCl by se mělo vypočítat podle institucionálního standardu; GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl]

   • Jaterní

     • Celkový bilirubin ≤1,5X ULN nebo pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu >1,5X ULN, přímý bilirubin ≤ULN
     • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5X ULN

   • Koagulace

     • PT a PTT ≤ 1,5X ULN; subjekty, které dostávají antikoagulační terapii, jsou způsobilé, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií podle uvážení zkoušejícího.
     • INR ≤ 1,5; Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilí, pokud je jejich INR stabilní a v doporučeném rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace podle uvážení zkoušejícího.
6. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů před podáním C1D1.
7. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 8.1.10, být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a 120 dnů po poslední dávce studijní terapie. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Muži s reprodukčním potenciálem by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie a 120 dní po poslední dávce studované terapie. Abstinence je přijatelná, pokud je to zavedená a preferovaná antikoncepce pro subjekt.

8. Dokončil screeningový požadavek na biopsii jádra nebo punkční biopsie nádorové léze podle oddílu 5 (kostní tkáň nepřijatelná). Biopsie nádoru prsu nebo jiných regionálních oblastí je přijatelná (tj. lymfatické uzliny, kožní léze).

   • Subjekty, které nejsou schopny splnit screeningový požadavek biopsie nádoru kvůli nedostupnému nádoru, obavám o bezpečnost subjektu nebo onemocnění pouze kostí, mohou předložit archivovaný vzorek nádoru z primárního nádoru nebo metastatické biopsie odebraný do 12 měsíců od souhlasu.
   • Subjekty, které odmítnou biopsii nádoru, mohou předložit archivovaný vzorek nádoru, jak je uvedeno výše (do 12 měsíců od souhlasu), pouze po schválení sponzorem-zkoušejícím.
9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

Subjekty nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Předchozí chemoterapie během 3 týdnů, předchozí cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů nebo předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) pro přímou antineoplastickou léčbu během 4 týdnů před cyklem 1 Den 1.

2. Nezjištěno (tj. ≤ stupeň 1) z nežádoucích příhod způsobených dříve podávanými činidly.

   o Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně nebo alopecií jakéhokoli stupně jsou výjimkou a mohou se kvalifikovat pro studii.

3. Více než tři předchozí linie chemoterapie pro HER2-negativní metastatické onemocnění nebo pro lokálně pokročilé onemocnění, které není vhodné k resekci.

   o Poznámka: Nechemoterapeutické režimy se nepočítají jako předchozí linie (např.: hormony, biologická léčiva)

4. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137) nebo se zúčastnil(a) studie(í) Merck MK-3475 a dostal MK-3475 jako součást protokolární terapie.
5. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před cyklem 1 dne 1
6. Prodělal velkou operaci během 3 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
7. Dostal jakékoli další zkoumané látky během 4 týdnů od cyklu 1 den 1 studijní terapie.

8. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida, jak je indikováno klinickými symptomy, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem.

   o Poznámka: Subjekty s léčenými metastázami do CNS jsou způsobilé, pokud jsou asymptomatičtí, nemají potřebu steroidů, antikonvulziva a stabilní radiografické vyšetření CNS neprokazuje žádný významný vazogenní edém ≥ 4 týdny od dokončení ozařování a ≥ 2 týdny od ukončení steroidy.

9. Anamnéza známé alergické reakce na paklitaxel
10. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla narušovat účast subjektu po celou dobu trvání studie, nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit .
11. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože paklitaxel je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky paklitaxelem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena paklitaxelem. Tato potenciální rizika platí také pro pembrolizumab používaný v této studii.
12. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známou poruchu získané imunodeficience (AIDS). HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s paklitaxelem a pembrolizumabem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
13. Má známou aktivní infekci hepatitidou B nebo hepatitidou C.

14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    o Substituční léčba (tj. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

15. Má známou další malignitu, která progredovala nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních 5 let.

    o Poznámka: Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku.

16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
17. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
18. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
19. Dostal živou vakcínu do 30 dnů od cyklu 1 den 1 studijní terapie. o Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.