Xpert Active Case-finding Trial 2: Komunitní aktivní vyhledávání případů tuberkulózy v Jižní Africe (XACT-2)

Pozadí:

TBC zabíjí většinu lidí s HIV v Africe. TBC je mimo kontrolu. Zdravotníci proto potřebují radikálně odlišné přístupy k řešení této nemoci. Je známo, že intenzivní vyhledávání případů funguje v prostředí s vysokou prevalencí HIV. Slabá výkonnost konvenční diagnostiky však činí strategii nákladnou a pro tvůrce politik nepříjemnou. Pokud se podaří prokázat, že balíček nových diagnostických technologií výrazně zvyšuje snadnost a rychlost diagnostiky a čas do zahájení léčby při použití intenzivnějšího vyhledávání případů, pak to otevře cestu pro další studie a úpravy politiky v boji proti TBC. Pokud by tedy práce byla shledána užitečnou, mohla by mít zásadní politické důsledky.

Studijní hypotéza:

Aktivní komunitní vyhledávání případů pomocí balíčku diagnostických nástrojů obsahujících nový GeneXpert® Omni odhalí neléčené případy vysoce infekční tuberkulózy (pomocí odběru vzorků aerosolu proti kašli) a zkrátí čas do zahájení léčby potvrzených případů TBC a zvýší podíl kultivace- pozitivní případy TBC zahajující a dokončující léčbu TBC ve srovnání s komunitním screeningem za použití standardní strategie intenzivního hledání případů (stěrová mikroskopie).

Návrh studie K porovnání dvou diagnostických balíčků bude použita randomizovaná kontrolovaná studie.

V prvních několika měsících studie, kvůli zpožděním při pořizování nejnovější uzamčené verze Xpert Omni, budou vyšetřovatelé používat mobilní modulový nástroj GeneXpert® 2 (a nikoli GeneXpert® Omni) v intervenčním rameni.

Pracovníci studie projdou před implementací do hlavní studie samostatným školením na platformě GeneXpert Omni. Aby bylo zajištěno bezproblémové pokračování a minimalizace zkreslení, vyšetřovatelé provedou uživatelské hodnocení a dotazník proveditelnosti a posouzení, jak bylo provedeno dříve v Xpert RCT.

Studijní význam

Bude vyšetřeno přibližně 6 000 lidí, aby se zapsalo 600 účastníků s podezřením na TBC. Vyšetřovatelé očekávají, že prokážou, že používání mobilní kliniky GeneXpert® Omni POC složené z 2 až 3členného týmu zdravotnických pracovníků v levné panelové dodávce podstatně zkrátí dobu do zahájení léčby a podíl jednotlivců, kteří zahajují a dokončí léčbu TBC. V současné době zůstává 50 % případů TBC nediagnostikováno v komunitě a tyto případy jako hlídky přenosu, které řídí epidemii. GeneXpert® Omni bude ve srovnání s konvenčním strojem GeneXpert® jednoduchým a uživatelsky přívětivým přístupem k intenzivnímu vyhledávání případů. Údaje zde nashromážděné budou také použity k modelování pravděpodobného dopadu tohoto zásahu a jeho nákladové efektivnosti. Tyto údaje mají podstatné důsledky pro aktivní vyhledávání případů a strategii veřejného zdraví v endemických zemích TBC a HIV.

Naše předběžné studie ukázaly, že třetina komunitně diagnostikovaných případů indexu je pozitivní na stěr. Vyšetřovatelé očekávají, že přibližně 25 % účastníků je CASS pozitivních, a tedy vysoce infekčních. Vyšetřovatelé budou také vyslýchat kontakty těchto indexových případů. Jedinečně budou vyšetřovatelé schopni kvantifikovat trvání A rozsah nakažlivosti indexových případů v komunitě. Vyšetřovatelé tak budou moci později modelovat dopad našeho zásahu na zátěž nemocí.

Pokud je vyšetřovatelům známo, charakteristiky sputa indexových případů, které řídí přenos v komunitě, nebyly nikdy komplexně charakterizovány. WGS nové generace bude použito k porovnání izolátů M. tb získaných z pasivních klinických kohort, které již byly dokončeny ze stejných oblastí. Vyšetřovatelé mají nezbytnou schopnost provádět WGS a RNAseq, jak je uvedeno v našich předběžných datech. Barvení nilskou červení již bylo provedeno na přibližně 400 vzorcích sputa TB. Je pravděpodobné, že vyšetřovatelé identifikují specifické molekulární biomarkery, které ve spojení s kavitací a stavem HIV předpovídají případy, u nichž je vyšší pravděpodobnost přenosu onemocnění. To vytvoří předběžná data pro rozsáhlejší studii, která bude mít za cíl vytvořit bioklinické skóre pro identifikaci případů vysokého indexu rizika přenosu. Výzkumníci také určí úrovně heterorezistence a variability kmene u izolátů od účastníků CASS+. To poskytne pohled na variabilitu kmenů, evoluci a dynamiku přenosu v komunitě.

Konsorcium REPORT Vyšetřovatelé byli také vyzváni, aby přispěli daty a vzorky do konsorcia REPORT (Regional Prospective Observational Research for Tuberculosis), jehož cílem je vytvořit nadnárodní banku s primárním cílem poskytovat vzorky a data výzkumníkům biomarkerů konsorciím REPORT a jejich spolupracovníků v průběhu příštího desetiletí k dosažení lepšího pochopení prognózy onemocnění TBC; a patogeneze progrese z expozice TBC k onemocnění.

Metody Studijní místa a populace Studie bude provedena v Kapském Městě v rámci vysoce zatěžovaných rozvojových komunit s vysokou prevalencí HIV (15-40 %) a na jejich přidružených klinikách primární péče pro TBC. Tato studie bude probíhat ve sborovém prostředí.

Postup studie Každý den během týdne bude výzkumná sestra spolu s místním komunitním zdravotním pracovníkem (CHC) cestovat na vybrané místo, aby provedli komunitní screening. Vozidlo bude vybaveno přenosnou markýzou poskytující přístřeší, skládacími stoly, možností testování bočního průtoku HIV, kalkulátorem POC CD4 count estimator (PIMA), malou přenosnou skládací kabinou pro soukromí při získávání sputa a zařízením pro bezpečné umístění a provoz Stroj GeneXpert® Omni.

Týdenní místo pro komunitní screening bude zmapováno tak, aby byla během studijního období dostatečně pokryta celá komunita, ale bude seskupovat kolem komunitních sborů. Členové komunity budou vyzváni k účasti pomocí reproduktoru a vozidla a komunitní reklamy.

Všem účastníkům bude poskytnuto poradenství a budou testováni na HIV pomocí soupravy pro rychlou diagnostiku podle národních směrnic. Pozitivní výsledek HIV bude potvrzen pomocí druhého testu vpichu do prstu. Nesouhlasné výsledky potvrdí krevní test ELISA. Screening TBC bude záviset na stavu HIV, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení/vyloučení. Důvod pro zahrnutí všech HIV pozitivních účastníků bez ohledu na symptomy je nastíněn v části „Pozadí“ výše. Sputum bude shromažďováno v přenosných stanech.

Všichni účastníci, kteří podstupují screening, budou mít zdokumentované a otestované demografické údaje, 2 mobilní čísla a pokud to bude možné, jejich adresy budou zmapovány pomocí GPS. Tým výzkumné sestry a CHC se bude každé ráno zaměřovat na screening mezi 15-20 souhlasnými členy komunity. Účastníci, u kterých se zjistí, že jsou buď infikovaní HIV, nebo mají příznaky TBC, budou poté randomizováni buď ke standardním diagnostickým nástrojům (nátěr a kultivace ze sputa) nebo k balíčku nových diagnostických nástrojů (testování proužkem LAM v moči, pokud jsou infikováni HIV, sputum MTB/RIF a kultivace ). Bude použit náhodný SMS systém. Pro všechny účastníky, kteří podstupují randomizaci, bude vyplněn formulář se záznamem o případu, který zdokumentuje relevantní demografické údaje, minulou lékařskou, pracovní a kuřáckou anamnézu, příznaky TBC a životní funkce. Každý pacient pak bude muset na začátku poskytnout následující vzorky:

1) 2 nebo 3 vzorky sputa (>1 ml každý): 2 vzorky pro GeneXpert® Omni MTB/RIF Assay a MTB kulturu (rameno 1) NEBO

1 vzorek pro fluorescenční stěrovou mikroskopii a kultivaci MTB (rameno 2).

1 vzorek pro biobanking 2) 25μl krve pro testování POC CD4 (pouze pokud je HIV pozitivní) 3) Vzorek moči (15ml) 4) Plná krev pro biobanking (10ml)

Účastníci, kteří nejsou schopni spontánně produkovat dostatečné množství sputa, podstoupí indukci sputa pomocí standardního protokolu a kontrolu infekce. U účastníků randomizovaných do ramene 1 bude test GeneXpert® proveden v dodávce.

Rentgen hrudníku bude proveden u těchto účastníků:

Všichni účastníci s aktivní TBC potvrzeni na GeneXpert, Smear nebo kultura. Všichni asymptomatičtí HIV pozitivní účastníci. Všichni účastníci s negativní mikroskopií na TBC (HIV negativní nebo pozitivní), s přetrvávajícími příznaky TBC při 2měsíční kontrolní návštěvě.

Rentgenové snímky pořízené asymptomatickým HIV pozitivním účastníkům nebudou použity k odeslání do komunitních zdravotních středisek a/nebo k doporučení empirické léčby, ale budou přezkoumány po ukončení studie za účelem posouzení stupně radiologických znaků TBC v asymptomatická kohorta ambulantních HIV pozitivních účastníků.

Všechny nově diagnostikované případy TBC s POC MTB/RIF testováním budou zaslány dopisem, aby zahájili okamžitou léčbu TBC na nejbližší klinice DOTs, a účastníci, kteří obdrží stěr + kultivaci, budou kontaktováni telefonicky nebo s návštěvou doma a obdrží dopis, aby zahájili léčbu. Registry kliniky TBC budou navštíveny pro všechny účastníky, kteří zahajují léčbu proti TBC, aby bylo možné určit výsledky pacientů a zjistit stav dokončení léčby.

Účastníci s pozitivními diagnostickými testy na TBC budou odvoláni k testování vzorků aerosolu při kašli (CASS) s použitím dříve ověřeného systému odběru vzorků. Účastníci jsou instruováni, aby kašli do CASS tak často a co nejsilněji po dobu 5 minut. Před druhou 5minutovou periodou kašle jsou 5 minut v klidu. CASS používá impaktor s agarovými plotnami s póry různých velikostí k zachycení kapiček v dýchatelné oblasti. Destičky se odečítají po 1 týdnu, aby se detekovaly kontaminanty, a potom po 3 a 6 týdnech se spočítaly CFU MTB, které se potvrdí polymerázovou řetězovou reakcí. Izoláty Culture+ budou uloženy do biobanky a DNA bude extrahována pro WGS.

Během této návštěvy CASS (která proběhne před zahájením léčby, ale nezdrží zahájení léčby), se vyšetřovatelé zaměří na shromáždění následujících vzorků od účastníků s pozitivními diagnostickými testy na TBC:

1) 1 nebo 2 vzorky sputa (>1 ml každý):

1 vzorek pro biobanking

1. další vzorek pro stěr (pro účastníky randomizované do ramene GeneXpert). 2) ±35,5ml (±7 čajových lžiček) plné krve pro následující: Plný krevní obraz (3ml) HbA1c (3ml) Genetická analýza (4ml) PAXGene (2,5ml) Izolace a skladování PBMC (mononukleární buňky periferní krve) ( 10 ml) IGRA (test uvolňování interferonu-Gamma) (3 ml) Plná krev pro biobanking (10 ml) 3) Vzorek slin (6 ml)

Následující budou odeslány do Centrálního biologického úložiště jako součást konsorcia REPORT shromážděné v definovaných časových bodech:

Plná krev (PAXgene RNA) Plná krev (IGRA) Plná krev (genetické analýzy) PBMC Plazma Sliny (genetické analýzy) Moč Sputum Extrahovaná hostitelská RNA Mtb izolát

Kontaktní osoby s pozitivními účastníky kultivace sputa budou kontaktovány a bude jim nabídnut screening symptomů, RTG hrudníku a indukovaného sputa (2 vzorky sputa pro diagnostické testování, pokud jsou symptomatické nebo HIV pozitivní, a 1 vzorek pro biobanking), bez ohledu na stav CASS. To umožní kvantifikaci infekčnosti a umožní modelování, jak by včasná detekce TBC v komunitě mohla potenciálně ovlivnit dynamiku přenosu.

Následující vzorky budou také odebrány na začátku a budou uloženy do biobanky se sputem pro budoucí studie latentní infekce TBC v úzkém kontaktu s účastníky infekce: krev (26 ml), moč (15 ml), sliny (6 ml).

U všech nově diagnostikovaných případů TBC bude zaznamenán čas do diagnózy a zahájení léčby a tito účastníci budou odesláni k léčbě proti TBC na klinice. Všichni negativní účastníci stěru a/nebo GeneXpert® s přetrvávajícími příznaky TBC budou zkontrolováni ošetřujícím lékařem kliniky a vyšetřeni standardizovaným způsobem.