Studie inhibitoru CDK4/6 Palbociclib (PD-0332991) v kombinaci s inhibitorem MEK binimetinibem (MEK162) u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s pokročilým mutantem KRAS

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený pokročilý NSCLC (s potvrzenou mutací KRAS prostřednictvím jakékoli CLIA certifikované metody), pro které nejsou možné léčebné modality
• Část I Eskalace dávky: Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 do 4 týdnů od vstupu do studie
• Rozšíření MTD a část II: Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > 20 mm s konvenčními technikami nebo jako > 10 mm se spirálním CT skenovat. Viz část 10 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích u účastníků < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Účastníci mají povoleno absolvovat libovolný počet předchozích terapií před registrací
• Stav výkonu ECOG < 2 (viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1 500 mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Krevní destičky > 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin < 2 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -NEBO-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • Kreatinin < 1,5 násobek ústavní ULN -OR-
  • Vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) > 50 ml/min
• Účinky palbociklibu a binimetinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou plně známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (kombinovaná hormonální a bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po jejím ukončení. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Dostupnost archivní tkáně pro retrospektivní vyhodnocení stavu Rb účastníka. Požadavek je minimálně 5 neobarvených sklíček s každým řezem tkáně o šířce 4 mikrony. V ideálním případě bude požadováno 15 snímků. Pacienti bez dostupné archivní tkáně mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího.
• Pacienti se musí zotavit na ≤ 1. stupeň, pokud jde o toxicitu z předchozí léčby (s výjimkou neuropatie, která může být ≤ 2. stupně, a alopecie).
• Rozšíření MTD: Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před léčbou i během léčby. Pacienti jsou od tohoto požadavku osvobozeni, pokud by podle názoru zkoušejícího představoval bioptický postup významné riziko nebo pokud mají pouze plicní metastatické onemocnění.
• Pacienti musí mít možnost užívat léky perorálně.

• Pacienti musí mít adekvátní srdeční funkci definovanou jako:

  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %, jak bylo stanoveno echokardiogramem nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA).
  • QTc < 480 msec.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo větší chirurgický zákrok během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie.
• Účastníci, kteří dostávali jakékoli další studijní látky současně se studovanými léky.
• Účastníci se symptomatickými mozkovými metastázami, které vyžadují chronické steroidy. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze se mohou zapsat, pokud byli léčeni, neužívali steroidy a byli stabilní po dobu minimálně jednoho měsíce při zobrazování.
• Rozšíření MTD: Z účasti jsou vyloučeni pacienti, kteří v současné době užívají antikoagulancia a nemohou bezpečně držet medikaci k usnadnění biopsie nádoru před a po léčbě.
• Současné užívání silných inhibitorů/induktorů CYP3A4 je zakázáno z důvodu lékových interakcí s palbociklibem. Středně silné inhibitory/induktory CYP3A4 by měly být používány s opatrností (viz Příloha C).
• Část I Eskalace dávky: Současné užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI) je zakázáno.

• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
  • symptomatické městnavé srdeční selhání
  • srdeční arytmie
  • psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mmHg navzdory medikamentózní léčbě
  • infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, koronární angioplastika nebo stentování < 6 měsíců před screeningem
• Syndrom QT v anamnéze, syndrom Brugada, známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsades de Pointes.
• Historie Gilbertova syndromu.
• Anamnéza neuromuskulárních poruch, které jsou spojeny se zvýšenou CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).
• Anamnéza jiné malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků. Je povolena anamnéza kurativního bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku. Subjekty s malignitou, která byla léčena s kurativním záměrem, budou také povolena, pokud malignita byla v remisi bez léčby ≥ 2 roky před cyklem 1, dnem 1. Subjekty s lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří byli léčeni s kurativním záměrem, budou povoleno
• Pacienti, kteří plánují po první dávce studované léčby zahájit nový režim usilovného cvičení.
• Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo nekontrolované nevolnosti, zvracení nebo průjmu, které mohou podle názoru zkoušejícího interferovat s vstřebáváním perorálně podávaného léku.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena.

• Část II: Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností:

  • Byli bez onemocnění po dobu nejméně 3 let a zkoušející se domnívají, že mají nízké riziko recidivy této malignity.
  • Jedinci s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a kurativní léčeni během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Známí HIV pozitivní jedinci užívající kombinovanou antiretrovirovou terapii nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou B a/nebo aktivní hepatitidou C.
• Důkaz viditelné patologie sítnice při screeningovém oftalmologickém vyšetření, které vystavuje účastníka nepřijatelnému riziku okluze retinální žíly (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity atd.).
• Historie degenerativního onemocnění sítnice.
• Přítomnost neurosenzorického odchlípení sítnice, okluze retinální žíly (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace při screeningovém oftalmologickém vyšetření.