Undersøgelse af CDK4/6-hæmmeren Palbociclib (PD-0332991) i kombination med MEK-hæmmeren Binimetinib (MEK162) til patienter med avanceret KRAS-mutant ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet fremskreden NSCLC (med en bekræftet KRAS-mutation via en hvilken som helst CLIA-certificeret metode), for hvilke helbredelige behandlingsmodaliteter ikke er en mulighed
• Del I Dosiseskalering: Deltagerne skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 inden for 4 uger efter studiestart
• MTD-udvidelse og del II: Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som > 20 mm med konventionelle teknikker eller som > 10 mm med spiral-CT scanning. Se afsnit 10 for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger hos deltagere under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Deltagerne har tilladelse til at have et hvilket som helst antal tidligere terapier før tilmelding
• ECOG ydeevnestatus < 2 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal > 1.500 mm3
  • Hæmoglobin > 9 g/dL
  • Blodplader > 100.000/mcL
  • Total bilirubin < 2 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X ULN -ELLER-
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X ULN, hvis levermetastaser er til stede
  • Kreatinin < 1,5 X den institutionelle ULN -ELLER-
  • Beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) > 50 ml/min.
• Virkningerne af palbociclib og binimetinib på det udviklende humane foster er ikke fuldt ud kendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (kombination af hormonel prævention og barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 90 dage efter seponering. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Tilgængeligheden af ​​arkivvæv til retrospektiv evaluering af deltagerens Rb-status. Kravet er minimum 5 ufarvede objektglas med hvert vævssnit, der måler 4 mikrometer i bredden. Ideelt set vil der blive anmodet om 15 dias. Patienter uden tilgængeligt arkivvæv kan tilmeldes efter den primære investigators skøn.
• Patienterne skal være kommet sig til ≤ grad 1 med hensyn til toksicitet fra tidligere behandlinger (eksklusive neuropati, som kan være ≤ grad 2, og alopeci).
• MTD-udvidelse: Patienter skal være villige til at gennemgå tumorbiopsier før og under behandling. Patienter er undtaget fra dette krav, hvis biopsiproceduren efter investigators opfattelse ville udgøre en betydelig risiko, eller hvis de kun har lungemetastatisk sygdom.
• Patienter skal kunne tage oral medicin.

• Patienter skal have tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som:

  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % som bestemt ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
  • QTc < 480 msek.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, strålebehandling eller større operation inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler samtidig med undersøgelseslægemidlerne.
• Deltagere med symptomgivende hjernemetastaser, der kræver kroniske steroider. Patienter med en anamnese med hjernemetastaser har tilladelse til at tilmelde sig, så længe de er blevet behandlet, er fri for steroider og har været stabile i mindst en måned på billeddiagnostik.
• MTD-udvidelse: Patienter, der i øjeblikket tager antikoagulantia, og som ikke sikkert kan holde på medicinen for at lette tumorbiopsier før og under behandling, er udelukket fra deltagelse.
• Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere/inducere er forbudt på grund af lægemiddelinteraktioner med palbociclib. Moderate CYP3A4-hæmmere/inducere bør anvendes med forsigtighed (se appendiks C).
• Del I Dosiseskalering: Samtidig brug af protonpumpehæmmere (PPI'er) er forbudt.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling
  • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
  • hjertearytmi
  • psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • hypertension, defineret som systolisk blodtryk > 160 mmHg trods medicinsk behandling
  • myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting < 6 måneder før screening
• Anamnese med QT-syndrom, Brugada-syndrom, kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes.
• Historie om Gilberts syndrom.
• Anamnese med neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet CK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).
• Anamnese med anden malignitet, som kunne påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater. Anamnese med kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller in situ carcinom i livmoderhalsen er tilladt. Forsøgspersoner med en malignitet, der er blevet behandlet med kurativ hensigt, vil også være tilladt, hvis maligniteten har været i remission uden behandling i ≥ 2 år forud for cyklus 1, dag 1. Forsøgspersoner med lokaliseret prostatacancer, der er blevet behandlet med kurativ hensigt, vil blive tilladt
• Patienter, der planlægger at påbegynde et nyt anstrengende træningsregime efter den første dosis undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med et malabsorptionssyndrom eller ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, der kan forstyrre absorptionen af ​​oral undersøgelsesmedicin efter investigators mening.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidlerne har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, skal amning afbrydes, hvis moderen behandles.

• Del II: Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder:

  • De har været sygdomsfrie i mindst 3 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af den malignitet.
  • Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og basal- eller pladecellecarcinom i huden.
• Kendte HIV-positive personer i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis B- og/eller aktiv hepatitis C-infektion.
• Bevis på synlig retinal patologi ved screening af oftalmologisk undersøgelse, der placerer deltageren i en uacceptabel risiko for retinal veneokklusion (f. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet osv.).
• Anamnese med retinal degenerativ sygdom.
• Tilstedeværelse af neurosensorisk nethindeløsning, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration ved screening oftalmologisk undersøgelse.