Badanie inhibitora CDK4/6, palbocyklibu (PD-0332991) w skojarzeniu z inhibitorem MEK, binimetynibem (MEK162) u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacją KRAS

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego zaawansowanego NSCLC (z potwierdzoną mutacją KRAS za pomocą dowolnej metody certyfikowanej przez CLIA), w przypadku którego nie można zastosować uleczalnych metod leczenia
• Część I Zwiększanie dawki: U uczestników wymagana jest mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania
• Rozszerzenie MTD i część II: Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako > 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub > 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej skanowanie. Patrz rozdział 10, aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych u uczestników w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Uczestnicy mogą mieć dowolną liczbę wcześniejszych terapii przed rejestracją
• Stan sprawności ECOG < 2 (patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili > 1500 mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dl
  • Płytki > 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita < 2 X górna granica normy (GGN)
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 X GGN -LUB-
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) < 5,0 X GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Kreatynina < 1,5 x ULN w placówce -LUB-
  • Obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) > 50 ml/min
• Wpływ palbocyklibu i binimetynibu na rozwijający się ludzki płód nie jest w pełni poznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (połączenie hormonalnej i barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 90 dni po jego zakończeniu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Dostępność tkanki archiwalnej do retrospektywnej oceny statusu Rb uczestnika. Wymagane jest co najmniej 5 niebarwionych szkiełek, z każdym cięciem tkanki o szerokości 4 mikronów. W idealnej sytuacji wymagane będzie 15 slajdów. Pacjenci bez dostępnej tkanki archiwalnej mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza.
• Pacjenci musieli powrócić do stopnia ≤ 1 stopnia toksyczności po wcześniejszym leczeniu (z wyłączeniem neuropatii, która może być stopnia ≤ 2 i łysienia).
• Ekspansja MTD: Pacjenci muszą być chętni do poddania się biopsji guza przed i w trakcie leczenia. Pacjenci są zwolnieni z tego wymogu, jeśli w opinii badacza procedura biopsji stanowiłaby istotne ryzyko lub jeśli mają tylko przerzuty do płuc.
• Pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania leków doustnych.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność serca, zdefiniowaną jako:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%, jak określono za pomocą echokardiogramu lub wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA).
  • QTc < 480 ms.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię lub poważną operację w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki jednocześnie z badanymi lekami.
• Uczestnicy z objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi przewlekłych sterydów. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania, o ile byli leczeni, nie przyjmują sterydów i ich stan jest stabilny przez co najmniej jeden miesiąc w badaniach obrazowych.
• Ekspansja MTD: Pacjenci obecnie przyjmujący leki przeciwzakrzepowe, którzy nie mogą bezpiecznie trzymać leku w celu ułatwienia biopsji guza przed i w trakcie leczenia, są wykluczeni z udziału.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów/induktorów CYP3A4 jest zabronione ze względu na interakcje lekowe z palbocyklibem. Umiarkowane inhibitory/induktory CYP3A4 należy stosować ostrożnie (patrz Załącznik C).
• Część I Zwiększanie dawki: Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) jest zabronione.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • arytmia serca
  • choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
  • nadciśnienie tętnicze, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego
  • zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Historia zespołu QT, zespołu Brugadów, znana historia wydłużenia odstępu QTc lub Torsades de Pointes.
• Historia zespołu Gilberta.
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe w wywiadzie związane ze zwiększoną aktywnością CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).
• Historia innego nowotworu złośliwego, który może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników. Dopuszczalna jest historia wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy. Pacjenci z nowotworem złośliwym, który był leczony z zamiarem wyleczenia, będą również dopuszczeni, jeśli nowotwór był w remisji bez leczenia przez ≥ 2 lata przed cyklem 1, dzień 1. Pacjenci z zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego, który był leczony z zamiarem wyleczenia, zostaną dozwolony
• Pacjenci planujący rozpocząć nowy intensywny program ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku.
• Historia zespołu złego wchłaniania lub niekontrolowanych nudności, wymiotów lub biegunki, które zdaniem badacza mogą zakłócać wchłanianie doustnego leku badanego.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane czynniki mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka jest leczona.

• Część II: Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności:

  • Byli wolni od choroby przez co najmniej 3 lata i badacz uważa, że ​​są w grupie niskiego ryzyka nawrotu tego nowotworu.
  • Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
• Znane osoby zakażone wirusem HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby typu B i (lub) czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Dowody widocznej patologii siatkówki podczas przesiewowego badania okulistycznego, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, nadmierna lepkość w wywiadzie itp.).
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki.
• Obecność neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej w przesiewowym badaniu okulistycznym.