Neadjuvantní multiagentní chemoterapie nebo Letrozol Plus Ribociclib u Luminálního B/HER2-negativního karcinomu prsu. (CORALLEEN)

Kritéria pro zařazení

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu před jakýmkoli postupem specifickým pro studii.
2. Pacientky.
3. Postmenopauzální stav a věk ≥ 18 let.

4. Histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu se všemi následujícími charakteristikami:

   • Primární nádor ≥ 2 cm v největším průměru, měřeno MRI prsu
   • Rakovina prsu stadia I až IIIA
   • Žádné známky vzdálené metastázy (M0)
5. Rakovina prsu vhodná k primární operaci.
6. Dostupná biopsie jádra FFPE před léčbou (Tru-cut) hodnotitelná na PAM50 nebo možnost získat. Minimální požadavky na vzorek jsou mít alespoň 2 nádorové válečky s minimálním povrchem tkáně 10 mm2 tkáně, obsahující alespoň 10 % nádorových buněk a mající dostatek tkáně k provedení alespoň 2 řezů po 10 mikrometrech.
7. Luminální B subtyp podle analýzy PAM50 vzorku před úpravou.
8. ER-pozitivní a/nebo PgR-pozitivní a HER2-negativní tumor podle ASCO/CAP guidelines hodnocených lokálně.
9. V případě multifokálního nádoru (definovaného jako přítomnost dvou nebo více ložisek rakoviny ve stejném kvadrantu prsu) musí být největší léze ≥ 2 cm a musí být označena jako „cílová“ léze pro všechna následná hodnocení nádoru a HR+/HER2 -negativní stav musí být dokumentován ve všech nádorových ložiskách.
10. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
11. Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce.
12. Schopnost a ochota dodržovat studijní návštěvy, léčbu, testování a dodržovat protokol.

Kritéria vyloučení

1. Jakákoli předchozí léčba primární invazivní rakoviny prsu.
2. Inoperabilní lokálně pokročilý nebo zánětlivý (tj. inoperabilní stadium III) karcinom prsu.
3. Metastatický (stadium IV) karcinom prsu.
4. Bilaterální invazivní karcinom prsu.
5. Multicentrická rakovina prsu, definovaná jako přítomnost dvou nebo více ložisek rakoviny v různých kvadrantech stejného prsu.
6. Pacienti, kteří před studijní léčbou podstoupili biopsii sentinelové lymfatické uzliny.
7. Neschopnost nebo neochota polykat pilulky.
8. Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by interferoval s enterickou absorpcí studovaných léků.
9. Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného produktu, podle toho, co je delší.
10. Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C.

11. Pacient má aktivní srdeční onemocnění nebo má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících:

    • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
    • Dokumentovaná kardiomyopatie.
    • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
    • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)
    • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu.
    • Při screeningu 12svodového EKG, kterýkoli z následujících srdečních parametrů (definovaných jako průměr trojitého EKG: bradykardie (klidová srdeční frekvence < 50), tachykardie (klidová srdeční frekvence > 90), PR interval > 220 ms, QRS interval > 109 msec nebo interval QTcF ≥450 ms (s použitím Fridericiovy korekce).
12. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo 100 mmHg).
13. Aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika.
14. Symptomatická hyperkalcémie navzdory adekvátní léčbě.
15. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy.
16. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
17. Jakákoli jiná onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná plicní dysfunkce, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití hodnoceného léku, které mohou ohrozit soulad s protokolem, které mohou ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavuje pacienty vysokému riziku komplikací léčby.
18. Významné traumatické poškození během 3 týdnů před zahájením studijní léčby.
19. Velký chirurgický zákrok (nezahrnující drobné zákroky, jako je biopsie lymfatických uzlin, biopsie jádra nádoru, aspirace jemnou jehlou) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo bez úplného zotavení z jakýchkoli vedlejších účinků předchozích postupů.
20. Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování.
21. Anamnéza jiné malignity během 5 let před screeningem, kromě vhodně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu dělohy I. stadia.
22. Hormonální substituční terapie byla ukončena méně než 2 týdny před zahájením léčby.
23. V současné době dostávají nebo dostávali systémové kortikosteroidy do 2 týdnů před zahájením léčby nebo kteří se plně nezotabili z vedlejších účinků takové léčby. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednorázové dávky, topické aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)
24. Známá hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu, letrozolu, doxorubicinu, cyklofosfamidu nebo paklitaxelu.

25. Pacienti v současné době užívající následující léky, které nelze přerušit 7 dní před zahájením léčby:

    • Jakékoli zakázané léky, jako je letrozol, doxorubicin, cyklofosfamid nebo paclitaxel.
    • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy.
    • Léky, u kterých je známé riziko prodloužit QT interval nebo způsobit Torsades de Pointe.
    • Léky s úzkým terapeutickým oknem a převážně metabolizované prostřednictvím CYP3A4/5.
    • Silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, hvězdicového ovoce a sevillských pomerančů.
    • Warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem nebo fondaparinuxem.