Chemioterapia multiagente neadiuvante o letrozolo più ribociclib nel carcinoma mammario luminale B/HER2-negativo. (CORALLEEN)

Criterio di inclusione

1. Modulo di consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Pazienti di sesso femminile.
3. Stato post-menopausa ed età ≥18 anni.

4. Carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente, con tutte le seguenti caratteristiche:

   • Tumore primario ≥ 2 cm di diametro maggiore misurato mediante risonanza magnetica mammaria
   • Cancro al seno da stadio I a stadio IIIA
   • Nessuna evidenza di metastasi a distanza (M0)
5. Cancro al seno eleggibile per intervento chirurgico primario.
6. Disponibile biopsia del nucleo FFPE pre-trattamento (Tru-cut) valutabile per PAM50 o possibilità di ottenerne una. I requisiti minimi del campione devono avere almeno 2 cilindri tumorali con una superficie tissutale minima di 10 mm2 di tessuto, contenente almeno il 10% di cellule tumorali e con tessuto sufficiente per eseguire almeno 2 tagli di 10 micrometri ciascuno.
7. Sottotipo Luminal B secondo l'analisi PAM50 del campione pretrattamento.
8. Tumore ER-positivo e/o PgR-positivo e HER2-negativo secondo le linee guida ASCO/CAP valutato localmente.
9. Nel caso di un tumore multifocale (definito come la presenza di due o più focolai di cancro all'interno dello stesso quadrante mammario), la lesione più grande deve essere ≥ 2 cm e designata come lesione "target" per tutte le successive valutazioni tumorali e HR+/HER2 -lo stato negativo deve essere documentato in tutti i focolai tumorali.
10. Performance status ECOG di 0 o 1.
11. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica.
12. Capacità e disponibilità a rispettare le visite di studio, il trattamento, i test e a rispettare il protocollo.

Criteri di esclusione

1. Qualsiasi trattamento precedente per carcinoma mammario invasivo primario.
2. Carcinoma mammario inoperabile localmente avanzato o infiammatorio (cioè stadio III inoperabile).
3. Cancro al seno metastatico (stadio IV).
4. Carcinoma mammario invasivo bilaterale.
5. Carcinoma mammario multicentrico, definito come la presenza di due o più focolai di cancro in diversi quadranti della stessa mammella.
6. Pazienti sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella prima del trattamento in studio.
7. Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole.
8. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterico dei farmaci oggetto dello studio.
9. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
10. Paziente con punteggio Child-Pugh B o C.

11. - Il paziente ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • - Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
    • Cardiomiopatia documentata.
    • Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
    • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)
    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita.
    • Durante lo screening dell'ECG a 12 derivazioni, uno qualsiasi dei seguenti parametri cardiaci (definiti come media di ECG triplicati): bradicardia (frequenza cardiaca a riposo < 50), tachicardia (frequenza cardiaca a riposo > 90), intervallo PR > 220 msec, intervallo QRS > 109 msec o intervallo QTcF ≥450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia).
12. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o 100 mmHg).
13. Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV).
14. Ipercalcemia sintomatica nonostante una gestione adeguata.
15. Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi.
16. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. Qualsiasi altra malattia, disfunzione polmonare attiva o incontrollata, disfunzione metabolica, riscontro di esame obiettivo o riscontro clinico di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, che possa compromettere la conformità al protocollo, che possa influire sulla interpretazione dei risultati, o rende i pazienti ad alto rischio di complicanze del trattamento.
18. Lesioni traumatiche significative nelle 3 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
19. Procedura chirurgica maggiore (escluse le procedure minori come la biopsia dei linfonodi, la biopsia del nucleo del tumore, l'aspirazione con ago sottile) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o non si è completamente ripresa da eventuali effetti collaterali delle procedure precedenti.
20. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
21. Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose opportunamente trattato, carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma uterino in stadio I.
22. La terapia ormonale sostitutiva è stata interrotta meno di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
23. Attualmente in trattamento o in trattamento con corticosteroidi sistemici fino a 2 settimane prima dell'inizio del trattamento o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray per via inalatoria (ad es. intrarticolare)
24. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib, letrozolo, doxorubicina, ciclofosfamide o paclitaxel.

25. Pazienti attualmente in trattamento con i seguenti farmaci, che non possono essere interrotti 7 giorni prima dell'inizio del trattamento:

    • Qualsiasi farmaco proibito secondo l'etichetta di letrozolo, doxorubicina, ciclofosfamide o paclitaxel.
    • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari.
    • Farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o causare torsioni di punta.
    • Farmaci con una finestra terapeutica ristretta e prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
    • Forti induttori o inibitori del CYP3A4/5, inclusi pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia.
    • Warfarin o altro anticoagulante cumarinico per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare o fondaparinux.