Rukaparib a irinotekan u rakoviny s mutacemi při opravě DNA

Kritéria zahrnutí pro kohortu s eskalací dávky:

1. Muži a ženy, 18 let nebo starší
2. Pochopte a dobrovolně podepište informovaný souhlas před provedením jakýchkoli hodnocení nebo postupů souvisejících se studií a jste schopni dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

3. Solidní nádory s jedním nebo více z následujících defektů opravy DNA:

   A. BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L (ověřeno z archivních testů nádorové tkáně nebo zárodečných linií z libovolného klinického laboratoře schváleného Laboratoře vylepšení Laboratoře ). Toto testování by mělo proběhnout před udělením souhlasu nebo zápisu do studie.

4. Přítomnost alespoň jedné léze s měřitelným onemocněním, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 pro hodnocení odpovědi
5. Pokročilá malignita solidního nádoru bez léčebných možností
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Přiměřená funkce orgánů:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 109/l
   2. Hemoglobin (Hgb) ≥9g/dl; (poslední transfuze nemůže být do 7 dnů od zahájení zkoušky)
   3. Krevní destičky (plt) ≥ 100 x 109/l
   4. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN), < 5 x u pacientů se známými jaterními metastázami
   5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN
   6. Kreatinin <1,5 x ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gault (http://www.mdcalc.com/creatinin-clearance-cockcroft-gault-equation/)

8. Účinky rucaparibu na vyvíjející se plod nejsou známy. Proto a. Vzhledem k výsledkům studie embryo-fetálního vývoje, ve které byl rucaparib embryotoxický ve všech podaných dávkách, se ženám ve fertilním věku a jejich mužským partnerům doporučuje, aby během léčby rucaparibem a po dobu 1 měsíce po posledním dávka pro ženy a 4 měsíce po poslední dávce pro muže. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud neplatí jedno z následujících: i. Považuje se za trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie.

   ii. Je postmenopauzální, definovaná jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) konzistentně v postmenopauzálním rozmezí (30 mili-mezinárodních jednotek na mililitr (mIU/ml) nebo vyšší) může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii; avšak při absenci 12měsíční amenorey nestačí jediné měření FSH k potvrzení postmenopauzálního stavu.

   b. Za vysoce účinnou antikoncepci je považována metoda s mírou selhání < 1 % ročně. Mezi doporučení pro vysoce účinnou antikoncepci při užívání rucaparibu patří: i. Trvalé užívání injekčního nebo implantovatelného progesteronu ii. Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému iii. Bilaterální tubární okluze iv. Kompletní (na rozdíl od periodické) abstinence versus mužská sterilizace s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu

   Další kritéria pro zařazení do kohorty expanze dávky

9. Povinná biopsie při vstupu do studie, pokud lze biopsii léze provést s přijatelným klinickým rizikem (podle posouzení zkoušejícího)

10. Inhibitor PARP (PARPi) dosud neužívaný nebo před léčbou PARPi (liší se v závislosti na rameni 1 a rameni 2)

    1. Pacienti v rameni 1 (rukaparib v monoterapii následovaný kombinací při progresi) musí být bez PARPi. Předchozí irinotekan je povolen
    2. Pacienti v rameni 2 (kombinace) museli být dříve léčeni PARPi a progredovat na ní. Předchozí irinotekan je povolen.

Kritéria vyloučení pro kohortu s eskalací dávky:

1. Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormality, které vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie podle uvážení lékaře, a není-li níže uvedeno jinak.
2. Alergická reakce na monoterapii rukaparibem nebo irinotekanem.
3. Myelodysplastické rysy na nátěru periferní krve
4. Předchozí alergická reakce nebo známá nesnášenlivost irinotekanu
5. Známá Gilbertova choroba
6. Špatně kontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitida

Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit 2 týdny po gama noži (nebo ekvivalentu) nebo 4 týdny po radioterapii celého mozku (WBRT), za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením a neužívali steroidy po dobu alespoň 7 dní před studijní léčbou.

8. Těhotenství a kojení

9. Neschopnost dodržovat studijní postupy nebo ochota používat adekvátní antikoncepci

Další vylučovací kritéria pro kohortu expanze dávky

10. Inhibitory PARP (PARPi) dosud neléčené nebo před expozicí léčbě PARPi

1. Pacienti v rameni 1 kohorty s expanzí dávky nemohou být předtím vystaveni léčbě PARPi.
2. Pacienti v rameni 2 kohorty s expanzí dávky nemohou být naivní PARPi.