Acalabrutinib a anti-CD19 CAR T-buněčná terapie pro léčbu B-buněčného lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený velkobuněčný B-lymfom, včetně difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) jinak nespecifikovaný, primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom, B-buněčný lymfom vysokého stupně a DLBCL vznikající z folikulárního lymfomu a indolentní (stupeň 1- 3a) FL
• Pro získání komerčního axi-celu musí být splněna kritéria podle štítku Food and Drug Administration (FDA).
• >= 18 let
• Pacienti musí být schopni porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas
• Negativní těhotenský test v séru do 2 dnů od zahájení acalabrutinibu u žen ve fertilním věku (WOCBP), definovaných jako ženy, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo které neměly menstruaci po dobu alespoň 1 roku
• Fertilní pacienti mužského pohlaví a pacienti s WOCBP musí být ochotni používat vysoce účinné antikoncepční metody před, během a alespoň 4 měsíce po infuzi CAR T-buněk nebo do 2 dnů po acalabrutinibu, podle toho, co je delší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Clearance kreatinu (CrCl) > 50 ml/min nebo sérový kreatinin = < 2,5
• Celkový bilirubin =< 1,5x horní hranice normálu
• Adekvátní funkce plic, definovaná jako =< dušnost 1. stupně a saturace kyslíkem (SaO2) >= 92 % na vzduchu v místnosti
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3x horní hranice normy
• Přiměřená srdeční funkce, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % a bez důkazu perikardiálního výpotku
• Alespoň 1 měřitelná léze >= 15 mm podle kritérií hodnocení konsenzuální odpovědi Mezinárodní pracovní skupiny u lymfomu (Younes 2017)

Kritéria pro zařazení do HIV pozitivní kohorty:

• Infekce HIV-1 nebo HIV-2, jak je zdokumentováno jakýmkoli federálně schváleným licencovaným testem HIV
• HIV plazma HIV-1 RNA pod detekovaným limitem získaným testy schválenými FDA během 4 týdnů před registrací
• Počet buněk CD4 vyšší než 200 buněk/mm3 získaný během 2 týdnů před zařazením do jakékoli americké laboratoře, která má certifikaci pro zlepšení klinické laboratoře (CLIA) nebo její ekvivalent
• Antiretrovirová léčba (ART) by měla být zahájena > 4 týdny před studovaným lékem, aby bylo hodnocení toxicity ART odděleno od studovaného léku. Pokud je pacient v režimu ART, který obsahuje silný inhibitor CYP3A (např. ritonavir a kobicistat) nebo induktor CYP3A (např. efavirenz), změny v terapii ART by měly být zváženy ve spolupráci s poskytovatelem HIV
• Žádná akutní aktivní oportunní infekce spojená s HIV vyžadující antibiotickou léčbu
• Žádná nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce
• Hemoglobin > 8,0 g/dl
• Sérový kreatinin < 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu > 60 ml/min AST a ALT < 2,5 x ULN

Kritéria vyloučení:

• Aktivní a nekontrolovaná systémová nebo klinicky významná infekce, která by kontraindikovala myelosupresivní léčbu nebo infuzi CART
• Pacienti nesnášející acalabrutinib
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Poznámka: Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie
• Pacienti s detekovatelnými maligními buňkami mozkomíšního moku nebo mozkovými metastázami nebo s anamnézou maligních buněk mozkomíšního moku nebo mozkových metastáz
• Anamnéza záchvatové poruchy, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelárního onemocnění nebo jakéhokoli autoimunitního onemocnění s postižením centrálního nervového systému (CNS)
• Použití silného inhibitoru NEBO induktoru CYP3A do 7 dnů od zahájení studie léků nebo požadavek na použití silného inhibitoru NEBO induktoru CYP3A v době registrace
• Onemocnění, o kterém je známo, že je refrakterní na inhibici BTK
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1000/ul
• Krevní destičky < 50K/ul
• Jiná aktivní malignita vyžadující systémovou léčbu, pokud není schválena hlavním zkoušejícím (PI)
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu
• Neschopnost spolknout celé pilulky, malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, která pravděpodobně ovlivní vstřebávání, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo omezení žaludku a bariatrické operace, jako je např. žaludeční bypass
• Aktivní krvácení, anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba)
• Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura)
• Antikoagulační léčba warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon) do 7 dnů od první dávky studovaného léku
• Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) (v nepřítomnosti lupusového antikoagulantu) > 2 x horní hranice normálu (ULN)
• Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění nebo příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Velký chirurgický výkon do 7 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studovaného léku
• Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni
• Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Známá pozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
• Těhotná nebo kojená