Účinnost a bezpečnost LBH589B u dospělých pacientů s refrakterní chronickou myeloidní leukémií v akcelerované nebo blastické fázi

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
• Diagnóza chronické myeloidní leukémie s pozitivní akcelerací nebo blastickou fází chromozomu Philadelphia definovaná jako:

Zrychlená fáze - přítomnost alespoň jednoho z následujících:

• ≥15%, ale <30% blastů v krvi nebo kostní dřeni
• ≥ 30 % blastů plus promyelocyty v periferní krvi nebo kostní dřeni (za předpokladu, že v kostní dřeni je přítomno < 30 % blastů)
• ≥ 20 % bazofilů v periferní krvi
• Trombocytopenie < 100 x 109 /l nesouvisející s jedinou terapií

Fáze výbuchu (blastová krize) - přítomnost jednoho z následujících:

• ≥ 30 % blastů v krvi, v kostní dřeni nebo obojí
• Extramedulární infiltráty leukemických buněk jiné než postižení jater nebo sleziny

• Předchozí léčba alespoň dvěma fúzními geny BCR a ABL genů (BCR-ABL) inhibitory tyrosinkinázy (tj. imatinib, nilotinib nebo dasatinib) a prokázala rezistenci na nejnovější terapii inhibitory kinázy. Rezistence na BCR-ABL tyrosinkinázové inhibitory (TKI) pro tuto studii byla definována jako:

  • Progrese z chronické fáze do akcelerované fáze nebo blastické krize
  • Progrese z akcelerované fáze do blastické krize
  • Žádná hematologická odpověď (definovaná jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (CHR), žádný důkaz leukémie (NEL) nebo návrat do chronické fáze (RTC)) do 3 měsíců od zahájení léčby
  • Zvýšení počtu blastů v periferní krvi při rostoucím leukemickém infiltrátu dřeně (MLI, procento blastů v dřeni vynásobené celularitou dřeně)
• Pacienti s anamnézou intolerance jednoho inhibitoru BCR-ABL kinázy (definovaného jako přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům 3. nebo 4. stupně souvisejícím s léčbou) budou považováni za způsobilé pro vstup do studie, pokud prokážou rezistenci vůči své nejnovější BCR-ABL kináze inhibitor. Intolerance byla definována jako přerušení léčby buď z důvodu nežádoucích příhod (AE) souvisejících s léčbou 3. nebo 4. stupně nebo AE 2. stupně souvisejících s léčbou, které přetrvávají déle než jeden měsíc nebo se opakují více než třikrát navzdory snížení dávky.

• Pacienti musí mít odpovídající laboratorní hodnoty:

  • Sérový albumin ≥ 3 g/dl
  • Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalátáttransamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud je leukemická transamina účast
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
  • Sérový draslík, fosfor, hořčík a celkový sérový vápník (upravený na sérový albumin) nebo sérový ionizovaný vápník ≥ Dolní hranice normálu (LLN). Suplementace byla povolena ke korekci hodnot draslíku, vápníku a hořčíku před zařazením do studie.
  • Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) a volný tyroxin (T4) v normálních mezích (WNL) (pacienti mohli být na substituci hormonů štítné žlázy)
• Základní měření ejekční frakce levé komory [posouzení schopnosti srdce efektivně pumpovat]
• Hodnocení schopnosti pacientů vykonávat každodenní činnosti. Hodnocení stavu výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) ≤ 2.

Kritéria vyloučení:

• Kandidát na transplantaci hematopoetických kmenových buněk

• Předchozí léčba některými léky:

  • Terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného léku proti vitaminu K (byly povoleny nízké dávky pro průchodnost linie).
  • Kandidát na transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT)
  • Předchozí léčba chronické myeloidní leukémie (CML) inhibitorem histondeacetylázy (HDAC)
  • Současné užívání léků s rizikem prodloužení QT komplexu (QTc) nebo torsades de pointes, inhibitorů CYP3A4/5, protinádorové léčby nebo radiační terapie, kyseliny valproové (do 5 dnů před léčbou studovaným lékem nebo během studie), chemoterapie (do 3 týdnů), imunoterapie (do 1 týdne), inhibitor BCR-ABL kinázy ≤ 1 týden první léčby panobinostatem
• Pacienti, kteří jsou v chronické fázi chronické myeloidní leukémie
• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění
• Současné užívání léků s rizikem možného rizika způsobení prodloužení QTc nebo torsades de pointes
• Současné užívání některých léků
• Porucha funkce gastrointestinálního traktu (GI) nebo onemocnění GI
• Pacienti s neřešeným průjmem
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou ženy ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem