Studie k hodnocení účinků Vorinostatu a HXTC na perzistentní infekci HIV-1 u subjektů infikovaných HIV zahájená antiretrovirovou terapií (ART) (XTRA)

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let a < 65 let při screeningu
2. Schopnost a ochota účastníka dát písemný informovaný souhlas. POZNÁMKA: Vzhledem k nedostatku předvídatelného přínosu pro studijní dobrovolníky nebudou do studie zařazováni negramotní nebo mentálně nekompetentní dobrovolníci.

3. Potvrzení infekce HIV-1 Infekce HIV je definována jako dokumentace jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo testovací sadou HIV enzymu nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA) kdykoli před vstupem do studie a potvrzená licencovaným Western blotem nebo druhým testem na protilátky jiným způsobem, než je počáteční rychlý HIV a/nebo E/CIA, nebo HIV-1 antigen, plazmatická HIV-1 RNA virová zátěž.

   POZNÁMKA: Termín "licencovaný" se vztahuje na sadu schválenou FDA v USA.

   Směrnice WHO (Světová zdravotnická organizace) a CDC (Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí) nařizují, že potvrzení výsledku počátečního testu musí použít test, který se liší od testu použitého pro počáteční hodnocení. Reaktivní počáteční rychlý test by měl být potvrzen buď jiným typem rychlého testu nebo E/CIA, který je založen na jiném preparátu antigenu a/nebo odlišném principu testu (např. nepřímý versus kompetitivní), nebo Western blotem nebo plazmatickým HIV -1 virová zátěž RNA.

4. Na antiretrovirové léčbě po dobu nejméně 24 měsíců a na silné antiretrovirové léčbě po dobu delší nebo rovnou 6 měsícům před screeningem (návštěva 1).

   Silná ART je definována současnými léčebnými směrnicemi a sestává z nejméně 2 nukleosidových/nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy plus nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy, inhibitoru integrázy nebo inhibitoru proteázy bez přerušení (definováno jako chybějící více než 9 celkových dnů za 12 týdnů před screeningem.

   Další silně supresivní antiretrovirové kombinace budou zváženy případ od případu. Předchozí změny nebo eliminace léků pro snazší dávkovací schéma, intoleranci, toxicitu nebo jiné důvody jsou povoleny, pokud byl zachován alternativní supresivní režim.

5. Schopnost a ochota účastníka pokračovat v ART po celou dobu studie.
6. Schopný a ochotný dodržovat protokol terapie, rozvrh a být považován za adherentního k antiretrovirové terapii (dodržování definované v zařazovacím kritériu 4.)

7. Plazmová HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve dvou časových bodech v předchozích 12 měsících před screeningem studie (jeden časový bod může být při screeningu) a nikdy > nebo rovno 50 kopií/ml ve dvou po sobě jdoucích časových bodech za posledních 24 měsíců.

   POZNÁMKA: Jedna nepotvrzená plazmatická HIV RNA > nebo rovná 50 kopiím/ml, ale < 1000 c/ml, je povolena, pokud byl následný test < 50 kopií/ml; ale žádný během 6 měsíců před návštěvou studijního screeningu.

8. Plazmatická HIV-1 RNA < 50 kopií/ml při screeningu
9. počet CD4+ buněk ≥ 350 buněk/mm3 při screeningu

10. Žádná aktivní HCV infekce během nebo do 90 dnů od screeningu.

    Poznámka: Žádný aktivní virus hepatitidy C (HCV) definovaný jako negativní HCV protilátka (HCVAb) nebo pokud je HCVAb pozitivní, reflexní HCV RNA je negativní.

11. Žádná aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (měřitelná HBV DNA nebo pozitivní povrchový antigen HBV (HBVsAg+)) během nebo do 90 dnů od screeningu

12. Ženy s písemnou dokumentací některé z následujících věcí:

    1. předchozí hysterektomie NEBO bilaterální ooforektomie (odstranění obou vaječníků)
    2. bilaterální tubární ligaci nebo nechirurgickou trvalou sterilizaci
    3. Ženy s intaktní dělohou a vaječníky, které neměly menstruaci ≥ jeden rok A mají zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH), což naznačuje postmenopauzální stav.

13. Všichni mužští dobrovolníci studie musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus o oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro) a v případě účasti na sexuální aktivitě, která by mohla vést k otěhotnění, musí mužský dobrovolník a jeho partnerka používat dvě spolehlivé metody antikoncepce (kondomy se spermicidním prostředkem nebo bez něj; bránici nebo cervikální čepici se spermicidem, nitroděložní tělísko (IUD) nebo hormonální antikoncepci) současně při podávání protokolem specifikovaných studijních produktů a po dobu 6 týdnů po ukončení studie. Účastníci musí používat spolehlivou bariérovou metodu antikoncepce (kondom, cervikální čepice) spolu s jinou formou antikoncepce.

    POZNÁMKA: Pro partnerky, které dostávají ritonavir, nejsou antikoncepce na bázi estrogenu spolehlivé a měla by být navržena alternativní metoda.

14. Schopnost a ochota poskytnout adekvátní informace o lokátoru.
15. Schopnost a ochota efektivně komunikovat s personálem studia
16. Adekvátní cévní přístup pro infuzi HXTC a leukaferézu.
17. Schopný polykat pilulky bez potíží.
18. Potenciální účastník musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

Laboratorní hodnota systému Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 / mikrolitr ( mcL) Krevní destičky ≥ 125 000 / mcL Hemoglobin ≥ 12 g/dl (muži) a ≥ 11,0 g/dl (ženy) Laboratorní systém Hodnoty nebo koagulační čas ProPT mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,1x horní hranice normálu (ULN) Chemie Hladiny K+ v normálních mezích (WNL) Hladiny Mg++ (poznámka 1) WNL Screening glukózy v séru ≤ 1. stupeň (nalačno nebo nalačno) Albumin ≥ 3,5 g /dL nebo ≥ dolní mez normálu (LLN) Renální clearance kreatininu určená rovnicí spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-Epi), kterou naleznete na: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using-ckd -epi eGFR (receptor epidermálního růstového faktoru) > 60 ml/min Celkový bilirubin v jaterním séru Celkový bilirubin < 1,1násobek rozmezí ULN. Pokud je celkový bilirubin zvýšený, přímý bilirubin musí být < 2násobek rozmezí ULN.

POZNÁMKA: Pokud je účastník na terapii obsahující atazanavir, pak by měl být měřen přímý bilirubin místo celkového bilirubinu a musí být ≤ 1,0 mg/dl.

Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) a alanintransamináza (ALT) (SGPT) < 1,25 X ULN Alkalická fosfatáza < 1,25 X ULN Lipáza < 1,1 X ULN

Poznámka pod čarou 1: LLN pro Mg++ podle normálního rozmezí klinické laboratoře použité pro tuto studii je událost stupně 1 podle tabulky toxicity divize AIDS (DAIDS) a je povolena pro způsobilost

ULN = horní hranice normálu LLN = dolní hranice normálu WNL = v rámci normálních limitů

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergie nebo citlivost na složky VOR a jeho analogu nebo na složky v produktu HXTC.
2. Ženy bez písemné dokumentace menopauzy (absence menstruace ≥ jeden rok a hladina FSH indikující menopauzu), hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, nechirurgická trvalá sterilizace nebo bilaterální podvázání vejcovodů.

3. Neléčená infekce syfilis (definovaná jako pozitivní rychlá reaginace plazmy (RPR) bez jasné dokumentace léčby).

   Poznámka: V případech neléčené syfilis může účastník znovu provést screening po dokumentaci adekvátní léčby syfilis

4. Všichni mužští účastníci očekávají, že budou otcem dětí během plánované doby trvání studie.
5. Příjem sloučenin s aktivitou podobnou inhibitoru histonové deacetylázy (HDAC), jako je kyselina valproová, během 30 dnů před screeningem.
6. Použití jakýchkoli testovaných antiretrovirových látek během 30 dnů před screeningem.
7. Pokud PI studie (nebo pověřená osoba) není schopen sestavit plně aktivní alternativní režim cART na základě předchozího testování rezistence a/nebo historie léčby.
8. Užívání následujících léků, které s sebou nesou riziko torsade des pointes: amiodaron, oxid arsenitý, astemizol, bepridil, chlorochin, chlorpromazin, cisaprid, klarithromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, halofantrin, levoridaoperidol, memoridaoperidol, memoridaoperidol metadon, pentamidin, pimozid, probukol, prokainamid, chinidin, sotalol, sparfloxacin, terfenadin, thioridazin.
9. Během 90 dnů před screeningem použijte některou z následujících látek: imunomodulační, cytokinové nebo růst stimulující faktory, jako jsou systémové kortikosteroidy, cyklosporin, methotrexát, azathioprin, protilátka proti CD25, interferon (IFN), interleukin-2 (IL-2) coumadin, warfarin nebo jiná antikoagulancia odvozená od Coumadinu.
10. Předchozí použití jakékoli imunoterapie HIV nebo vakcíny proti HIV během 6 měsíců před screeningem, s výjimkou předchozích infuzí HXTC.
11. Během 90 dnů před screeningem studie obdrželi jakýkoli infuzní krevní produkt, imunoglobulin nebo hematopoetické růstové faktory.
12. Těhotenství nebo kojení.
13. Anamnéza nebo jiný klinický důkaz závažného onemocnění, malignity, imunodeficience jiné než HIV nebo jakéhokoli jiného stavu, který by podle názoru zkoušejícího (nebo zmocněnce) způsobil, že účastník není pro studii vhodný.
14. Použití topických steroidů na celkovou plochu přesahující 15 cm-2 během 30 dnů před screeningem.
15. Léčba aktivní oportunní infekce definující AIDS během 90 dnů před screeningem.
16. Jakákoli aktivní malignita, která může vyžadovat chemoterapii nebo radiační terapii.
17. Povinně zadržený (nedobrovolně uvězněný) za účelem léčby buď psychiatrické nemoci, nebo fyzické nemoci, např. Nábor a účast vězňů není povolena.
18. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly schopnost účastníka plně spolupracovat s požadavky studie podle posouzení zkoušejícího (nebo zmocněnce) studie.
19. Anamnéza nebo jiný klinický důkaz, podle posouzení PI studie (nebo zmocněnce), významného nebo nestabilního srdečního onemocnění (např. angina pectoris, městnavé srdeční selhání, nedávný infarkt myokardu, významná arytmie vyžadující lékařskou nebo chirurgickou léčbu) nebo klinicky významný elektrokardiogram (EKG ) abnormality.
20. Nelze mít k dispozici osobu, která by účastníka při infuzních návštěvách odvezla domů.
21. Účast v jiné výzkumné klinické výzkumné studii (s výjimkou studie antiretrovirové léčby, která používá antiretrovirová činidla schválená FDA) nebo použití hodnocených látek během 30 dnů před screeningem.

POZNÁMKA: Společný zápis do pouze observačních studií je povolen.

POZNÁMKA: Společná registrace do studie AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 5332 REPRIEVE (NCT023442900) a používání pitavastatinu schváleného FDA je povoleno za předpokladu, že se účastník zapsal do ACTG 5332 a užíval poskytnutou léčbu po dobu ≥ 4 měsíců.