Badanie oceniające wpływ worinostatu i HXTC na przetrwałe zakażenie HIV-1 u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy rozpoczęli terapię przeciwretrowirusową (ART) (XTRA)

Kryteria przyjęcia:

1. ≥ 18 lat i < 65 lat w momencie badania przesiewowego
2. Zdolność i gotowość uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody. UWAGA: Ze względu na brak przewidywalnych korzyści dla ochotników biorących udział w badaniu, badanie nie obejmie ochotników niepiśmiennych ani umysłowo niekompetentnych.

3. Potwierdzenie zakażenia wirusem HIV-1 Zakażenie wirusem HIV definiuje się jako udokumentowanie dowolnym licencjonowanym szybkim testem na obecność wirusa HIV lub zestawem testów enzymatycznych lub chemiluminescencyjnych (E/CIA) w dowolnym momencie przed włączeniem do badania i potwierdzone licencjonowanym testem Western blot lub drugim testem na przeciwciała metodą inną niż początkowa szybka HIV i/lub E/CIA, lub przez antygen HIV-1, miano wirusa HIV-1 RNA w osoczu.

   UWAGA: Termin „licencjonowany” odnosi się do zestawu zatwierdzonego przez FDA w USA.

   Wytyczne WHO (Światowej Organizacji Zdrowia) i CDC (Centrów Kontroli i Prewencji Chorób) nakazują, aby potwierdzenie wstępnego wyniku testu wymagało użycia innego testu niż ten użyty do wstępnej oceny. Reaktywny wstępny szybki test powinien zostać potwierdzony innym rodzajem szybkiego testu lub E/CIA, który opiera się na innym preparacie antygenu i/lub innej zasadzie testu (np. -1 miano wirusa RNA.

4. Na terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 24 miesiące i na silnej terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (wizyta 1).

   Silna ART jest zdefiniowana przez aktualne wytyczne dotyczące leczenia i składa się z co najmniej 2 nukleozydowych/nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy oraz nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy, inhibitora integrazy lub inhibitora proteazy bez przerwy (zdefiniowanej jako brak więcej niż łącznie 9 dni w 12 tygodnie przed badaniem przesiewowym.

   Inne silne, w pełni supresyjne kombinacje leków przeciwretrowirusowych będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku. Wcześniejsze zmiany lub eliminacja leków w celu łatwiejszego schematu dawkowania, nietolerancji, toksyczności lub innych przyczyn są dozwolone, jeśli utrzymano alternatywny schemat leczenia supresyjnego.

5. Zdolność i chęć uczestnika do kontynuowania ART w trakcie badania.
6. Zdolny i chętny do przestrzegania protokołu terapii, harmonogramu i uznany za przestrzegający terapii antyretrowirusowej (przestrzeganie zaleceń określone w kryterium włączenia 4.)

7. HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml w dwóch punktach czasowych w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym (jeden punkt czasowy może być podczas badania przesiewowego) i nigdy > lub równy 50 kopii/ml w dwóch kolejnych punktach czasowych w ostatnim 24 miesiące.

   UWAGA: Pojedynczy niepotwierdzony poziom HIV RNA w osoczu > lub równy 50 kopii/ml, ale < 1000 kopii/ml jest dozwolony, jeśli kolejny test wyniósł < 50 kopii/ml; ale żadnego w ciągu 6 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową w ramach badania.

8. HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml podczas badania przesiewowego
9. Liczba komórek CD4+ ≥ 350 komórek/mm3 podczas badania przesiewowego

10. Brak aktywnego zakażenia HCV w czasie lub w ciągu 90 dni od badania przesiewowego.

    Uwaga: brak aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) definiuje się jako ujemny wynik przeciwciał HCV (HCVAb) lub jeśli HCVAb jest dodatni, odruchowe HCV RNA jest ujemne.

11. Brak aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (mierzalny HBV DNA lub dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBVsAg+)) w ciągu 90 dni od badania przesiewowego

12. Kobiety z pisemną dokumentacją dotyczącą któregokolwiek z poniższych:

    1. uprzednia histerektomia LUB obustronne wycięcie jajników (usunięcie obu jajników)
    2. obustronne podwiązanie jajowodów lub niechirurgiczna trwała sterylizacja
    3. Kobiety z zachowaną macicą i jajnikami, które nie miały miesiączki przez ≥ rok ORAZ mają udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) wskazujący na stan pomenopauzalny.

13. Wszyscy ochotnicy płci męskiej uczestniczący w badaniu muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zapłodnienia, dawstwo nasienia, zapłodnienie in vitro) oraz, w przypadku udziału w czynnościach seksualnych, które mogą prowadzić do ciąży, ochotnik i jego partnerka muszą stosować dwie niezawodne metody antykoncepcji (prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub bez; diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub antykoncepcja hormonalna) jednocześnie podczas przyjmowania badanych produktów określonych w protokole i przez 6 tygodni po zaprzestaniu przyjmowania badanych produktów. Uczestnicy muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji (prezerwatywa, kapturek antykoncepcyjny) wraz z inną formą antykoncepcji.

    UWAGA: W przypadku partnerek otrzymujących rytonawir środki antykoncepcyjne na bazie estrogenów nie są niezawodne i należy zaproponować alternatywną metodę.

14. Zdolność i chęć dostarczenia odpowiednich informacji lokalizacyjnych.
15. Zdolność i chęć skutecznego komunikowania się z personelem badawczym
16. Odpowiedni dostęp naczyniowy do infuzji HXTC i leukaferezy.
17. Potrafi bez problemu połykać tabletki.
18. Potencjalny uczestnik musi mieć odpowiednią funkcję narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 /mikrolitr (ml) Płytki krwi ≥125 000 / mcL Hemoglobina ≥12 g/dl (mężczyźni) i ≥11,0 g/dl (kobiety) Układ Wartość laboratoryjna Koagulacja Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,1x górna granica normy (GGN) Chemia Stężenia K+ w granicach normy (WNL) Stężenia Mg++ (przypis 1) WNL Glukoza Badanie przesiewowe glukozy w surowicy ≤ Stopień 1 (na czczo lub nie na czczo) Albumina ≥ 3,5 g /dl lub ≥ dolna granica normy (DGN) nerkowy klirens kreatyniny określony za pomocą równania CKD-Epi dostępnego pod adresem: https://www.qxmd.com/calculate/calculator_251/egfr-using-ckd -epi eGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu) > 60 ml/min. Bilirubina całkowita w surowicy krwi Bilirubina całkowita < 1,1-krotność zakresu ULN. Jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest podwyższone, stężenie bilirubiny bezpośredniej musi być < 2-krotność zakresu GGN.

UWAGA: Jeśli uczestnik jest w trakcie terapii zawierającej atazanawir, zamiast bilirubiny całkowitej należy zmierzyć bilirubinę bezpośrednią, która musi wynosić ≤ 1,0 mg/dl.

Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i transaminaza alaninowa (ALT) (SGPT) < 1,25 X GGN Fosfataza alkaliczna < 1,25 X GGN Lipaza < 1,1 X GGN

Przypis 1: DGN dla Mg++ zgodnie z normalnym zakresem laboratorium klinicznego zastosowanym w tym badaniu jest zdarzeniem stopnia 1 według tabeli toksyczności Division of AIDS (DAIDS) i jest dopuszczone do kwalifikowalności

ULN = górna granica normy LLN = dolna granica normy WNL = w granicach normy

Kryteria wyłączenia:

1. Znana alergia lub nadwrażliwość na składniki VOR i jego analogów lub na składniki produktu HXTC.
2. Kobiety bez pisemnej dokumentacji menopauzy (brak miesiączki przez ≥ rok i poziom FSH wskazujący na menopauzę), histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników, niechirurgicznej trwałej sterylizacji lub obustronnego podwiązania jajowodów.

3. Nieleczona infekcja kiłą (zdefiniowana jako dodatni wynik RPR bez jasnej dokumentacji leczenia).

   Uwaga: W przypadku nieleczonej kiły uczestnik może ponownie wykonać badanie przesiewowe po udokumentowaniu odpowiedniego leczenia kiły

4. Wszyscy uczestnicy płci męskiej spodziewający się spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania.
5. Przyjmowanie związków o działaniu podobnym do inhibitora deacetylazy histonowej (HDAC), takich jak kwas walproinowy, w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
6. Stosowanie jakichkolwiek badanych leków przeciwretrowirusowych w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
7. Jeśli kierownik badania (lub osoba wyznaczona) nie jest w stanie opracować w pełni aktywnego alternatywnego schematu cART w oparciu o wcześniejsze testy oporności i/lub historię leczenia.
8. Stosowanie leków niosących ryzyko torsade des pointes: amiodaron, trójtlenek arsenu, astemizol, beprydyl, chlorochina, chloropromazyna, cyzapryd, klarytromycyna, dyzopiramid, dofetylid, domperydon, droperydol, erytromycyna, halofantryna, haloperidol, ibutylid, lewometadyl, mezorydazyna, metadon, pentamidyna, pimozyd, probukol, prokainamid, chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, terfenadyna, tiorydazyna.
9. Stosowanie któregokolwiek z następujących czynników w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym: czynniki immunomodulujące, cytokiny lub czynniki stymulujące wzrost, takie jak ogólnoustrojowe kortykosteroidy, cyklosporyna, metotreksat, azatiopryna, przeciwciała anty-CD25, interferon (IFN), interleukina-2 (IL-2) , kumadyna, warfaryna lub inne antykoagulanty będące pochodnymi kumadyny.
10. Wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek immunoterapii HIV lub szczepionki przeciw HIV w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem wcześniejszych infuzji HXTC.
11. Otrzymał jakikolwiek produkt krwiopochodny, immunoglobulinę lub hematopoetyczne czynniki wzrostu w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.
12. Ciąża lub karmienie piersią.
13. Historia lub inne dowody kliniczne ciężkiej choroby, nowotworu złośliwego, niedoboru odporności innego niż HIV lub jakiegokolwiek innego stanu, który w opinii badacza (lub osoby wyznaczonej) czyniłby uczestnika niezdolnym do udziału w badaniu.
14. Stosowanie miejscowych sterydów na łącznej powierzchni przekraczającej 15 cm-2 w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
15. Leczenie aktywnego zakażenia oportunistycznego definiującego AIDS w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym.
16. Każdy aktywny nowotwór złośliwy, który może wymagać chemioterapii lub radioterapii.
17. Zatrzymany przymusowo (niedobrowolnie uwięziony) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej, np. Choroby zakaźnej. Rekrutacja i udział więźniów są niedozwolone.
18. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać zdolność uczestnika do pełnej współpracy z wymogami badania, zgodnie z oceną badacza badania (lub osoby wyznaczonej).
19. Historia lub inne dowody kliniczne, według oceny PI badania (lub osoby wyznaczonej), dotyczące istotnej lub niestabilnej choroby serca (np. dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, istotna arytmia wymagająca leczenia medycznego lub chirurgicznego) lub klinicznie istotnego elektrokardiogramu (EKG ) nieprawidłowości.
20. Brak możliwości posiadania osoby, która odwiezie uczestnika do domu podczas wizyt infuzyjnych.
21. Uczestnictwo w innym badawczym badaniu klinicznym (z wyjątkiem badania leczenia przeciwretrowirusowego, w którym stosuje się środki przeciwretrowirusowe zatwierdzone przez FDA) lub stosowanie badanych środków w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.

UWAGA: Wspólny udział w badaniach wyłącznie obserwacyjnych jest dozwolony.

UWAGA: Wspólna rejestracja w badaniu AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 5332 REPRIEVE (NCT023442900) i stosowanie pitawastatyny zatwierdzonej przez FDA jest dozwolone pod warunkiem, że uczestnik został zapisany do ACTG 5332 i brał udział w badaniu pod warunkiem, że był leczony przez ≥ 4 miesiące.