Studie hodnotící účinnost udržovacího olaparibu a cediranibu nebo samotného olaparibu u pacientek s rakovinou vaječníků (ICON9)

Kritéria pro zařazení do registrace:

1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

2. Ženy ve věku ≥ 18 let s předchozí histologicky prokázanou diagnózou vysokého stupně serózního nebo endometrioidního karcinomu

   • Vaječník
   • Vejcovod
   • nebo pobřišnice, progredující > 6 měsíců po dni 1 posledního cyklu chemoterapie na bázi platiny první linie a vyžadující léčbu chemoterapií na bázi platiny na základě radiologického průkazu onemocnění nebo po chirurgické resekci rekurentního onemocnění.
3. Pacienti museli mít recidivující onemocnění prokázané na CT nebo MRI (měřitelné nebo neměřitelné abnormality podporované kritérii progrese GCIG CA125) nebo museli mít operaci debulkingu pro první relaps.
4. Pacienti vykazující známky odpovědi na chemoterapii uprostřed léčby (po 3 nebo 4 cyklech), buď skenováním CA125 nebo CT/MRI, by měli být osloveni pro registraci studie ICON9, aby bylo možné posoudit stav mutace BRCA (zárodečné a/nebo somatické). . Pacienti, kteří podstoupili chirurgický debulking, nesmí vykazovat žádné známky progrese onemocnění podle výše uvedených hodnocení (CA125 a CT/MRI sken), aby byli osloveni za účelem registrace.
5. Předchozí první udržovací léčba bevacizumabem je povolena.
6. Stav výkonu ECOG 0-1.
7. Pro centrální testování BRCA musí být k dispozici archivní/diagnostický vzorek tumoru fixovaný ve formalínu, zalitý do parafínu (FFPE) nebo ze sekundární debulkingové operace s adekvátním obsahem neoplastických buněk (>30 %). Pro zařazení do i) genetického testu HRD a ii) výzkumu biomarkerů musí pacienti vyplnit formulář souhlasu. Jsou také vyžadovány translační vzorky krve, další podrobnosti viz Laboratorní příručka.
8. Pacienti by měli mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.

9. Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů před studovanou léčbou a potvrzený před léčbou v den 1.

   Postmenopauza je definována jako věk ≥60 let nebo:

   • Amenorea 1 rok nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
   • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
   • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
   • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
   • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
10. Přiměřeně kontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak [SBP] ≤ 140 mmHg; diastolický krevní tlak [DBP] ≤ 90 mm Hg) na maximálně 2 antihypertenzních lécích.
11. Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy.

Randomizační kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí podstoupit alespoň 4 cykly a maximálně 6 cyklů chemoterapie druhé linie na bázi platiny.

2. U pacientů s měřitelným onemocněním musí mít skeny na konci léčby „částečnou odpověď“ nebo „úplnou odpověď“ RECIST v1.1 a splňovat jeden z následujících požadavků CA125:

   1. Pokud je první screeningová hodnota CA125 pod ULN, pacient je způsobilý pro randomizaci a druhé hodnocení CA125 není vyžadováno.
   2. Pokud je první screeningová hodnota CA125 vyšší než ULN, pak je nutné druhé vyšetření alespoň 7 dní po prvním, aby se potvrdila způsobilost. Pokud se druhá hodnota CA125 zvýšila o ≥ 15 %, pacient nebude způsobilý.

3. U pacientů s neměřitelným onemocněním, kteří nepodstoupili operaci debulkingu, musí mít odpověď GCIG CA125 na chemoterapii a musí splňovat jeden z následujících požadavků CA125:

   1. Pokud je první screeningová hodnota CA125 pod ULN, pacient je způsobilý pro randomizaci a druhé hodnocení CA125 není vyžadováno.
   2. Pokud je první screeningová hodnota CA125 vyšší než ULN, pak je nutné druhé vyšetření alespoň 7 dní po prvním, aby se potvrdila způsobilost. Pokud se druhá hodnota CA125 zvýšila o ≥ 15 %, pacient nebude způsobilý.

4. Pacienti, kteří podstoupili operaci debulkingu při prvním relapsu, nesmí mít žádné známky progrese onemocnění při zobrazování (CT nebo MRI) a musí splňovat jeden z následujících požadavků CA125:

   1. Pokud je první screeningová hodnota CA125 pod ULN, pacient je způsobilý pro randomizaci a druhé hodnocení CA125 není vyžadováno.
   2. Pokud je první screeningová hodnota CA125 vyšší než ULN, pak je nutné druhé vyšetření alespoň 7 dní po prvním, aby se potvrdila způsobilost. Pokud se druhá hodnota CA125 zvýšila o ≥ 15 %, pacient nebude způsobilý.
5. Očekává se, že bude možné zahájit léčbu během 7 dnů po randomizaci a během 4-8 týdnů po dni 1 posledního cyklu chemoterapie.

6. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Krevní destičky (Plt) ≥ 90 x 109/l
   • Požadovaný hemoglobin (Hb) ≥ 100 g/l a žádné balené krevní transfuze během 14 dnů před zahájením zkušební léčby

7. Přiměřená funkce jater, jak je definováno níže:

   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (nebo ≤ 3 pro případy známého Gilbertova syndromu)
   • Sérové ​​transaminázy ≤3 x ULN
   • Sérové ​​transaminázy ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy

8. Přiměřená funkce ledvin, jak je definováno níže:

   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN a vypočtená glomerulární filtrace (GFR) ≥50 ml/min (vypočteno podle místní praxe pomocí Wrightova nebo Cockroftova-gaultova vzorce)

9. Měrka moči na proteinurii <2+. Pokud je močová proužek ≥ 2+ ve dvou případech s odstupem delším než jeden týden, pak 24hodinová moč musí vykazovat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin nebo poměr protein/kreatinin < 1,5.
10. Přiměřeně kontrolovaný krevní tlak (systolický krevní tlak [SBP] ≤ 140 mmHg; diastolický krevní tlak [DBP] ≤ 90 mm Hg) na maximálně 2 antihypertenzních lécích.
11. Před randomizací musí být znám stav zárodečné linie a/nebo somatické mutace BRCA.

Kritéria vyloučení:

1. Neepiteliální karcinom vaječníků, karcinosarkom, karcinom z jasných buněk a mucinózní karcinomy.
2. Arteriální trombotická příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody a periferní arteriální embolie) během posledních 12 měsíců.
3. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky a pacienti s gastrointestinálním poškozením, které by mohlo ovlivnit schopnost užívat nebo vstřebávání perorálních léků, včetně subakutní nebo úplné střevní obstrukce.
4. Klinicky významné známky a/nebo příznaky střevní obstrukce během 3 měsíců před zahájením léčby.
5. Intraabdominální absces v anamnéze během 3 měsíců před zahájením léčby (randomizace).
6. Historie perforace GI. Pacienti s anamnézou abdominální píštěle budou považováni za způsobilé, pokud byla píštěl chirurgicky opravena, po dobu nejméně 6 měsíců před zahájením léčby nebyla prokázána píštěl a u pacienta se má za to, že má nízké riziko recidivy píštěle.
7. Symptomatické nebo klinicky významné zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida).
8. Pacienti s ileostomií budou vyloučeni.

9. Důkaz těžkého nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění.

   1. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců
   2. New York Health Association (NHYA) ≥ 2. stupeň městnavého srdečního selhání
   3. Srdeční ventrikulární arytmie vyžadující léky
   4. Poruchy atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně v anamnéze
10. Klidové EKG s QTcF > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.

11. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.

    Významné krvácení > 30 ml v jedné epizodě během posledních 3 měsíců nebo jakákoli hemoptýza (> 5 ml čerstvé krve za poslední 4 týdny).

12. Malignita léčená během posledních 5 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS) prsu, 1. stádia, karcinomu endometria 1. stupně.
13. Předchozí léčba inhibitory tyrozinkinázy VEGFR nebo inhibitory PARP není povolena.
14. Pacienti se známou přecitlivělostí na pomocné látky cediranibu nebo olaparibu.
15. Přetrvávající toxicita CTCAE ≥ 2. stupně (kromě alopecie a neuropatie) z předchozí protinádorové léčby.
16. Velký chirurgický výkon do 14 dnů před předpokládaným zahájením léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků velkého chirurgického zákroku.
17. Neschopnost dostavit se nebo dodržet léčbu nebo plán sledování.
18. Důkaz jakéhokoli jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikoval použití zkoumaného léku nebo vystavil pacienty vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
19. Vyloučeny jsou těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku budou vyloučeny, pokud nebudou použity účinné metody antikoncepce, od podepsání informovaného souhlasu po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu alespoň 6 týdnů po poslední dávce zkušebního léku (léků).
20. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným prostředkem nebo účast v jiném intervenčním klinickém hodnocení během 28 dnů před zařazením (randomizace).
21. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A4 (jako je systémový ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, telithromycin a klarithromycin nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. systémový ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
22. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
23. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií.
24. Jiný psychologický, psychiatrický, sociální nebo zdravotní stav, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní abnormalita, o kterých se zkoušející domnívá, že by z pacienta udělaly špatného kandidáta na studii nebo by mohly narušit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků studie.
25. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělními tekutinami.
26. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a dostávají antivirovou terapii.
27. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými mozkovými nebo meningeálními metastázami. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
28. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
29. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).