Studie fáze II radionuklidu 177Lu-DOTATATE u dospělých s progresivním nebo vysoce rizikovým meningeomem

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 60.

3. Histologicky potvrzená diagnóza WHO stupeň I-III meningiom:

   A. Pro meningeom I. stupně musí mít subjekty: i. Progresivní onemocnění po alespoň chirurgické resekci a radioterapii, jak je definováno jako zvětšení velikosti měřitelné primární léze (obousměrná oblast) při zobrazení o 25 % nebo více mezi skeny oddělenými ne více než 12 měsíci.

   nebo ii. Progresivní reziduální tumor po maximálně bezpečné resekci, lokalizován v nebo v blízkosti kritických rizikových orgánů a ošetřujícím zkoušejícím považován za vysoce rizikové pro radiační poškození. U těchto subjektů není nutná předchozí zevní radioterapie.

   b. U meningeomu II. nebo III. stupně musí mít subjekty buď: i. Progresivní onemocnění alespoň po chirurgické resekci a radioterapii, jak je definováno jako zvětšení velikosti měřitelné primární léze (obousměrná oblast) při zobrazování o 25 % nebo více mezi skeny oddělenými ne více než 12 měsíci nebo ii. Reziduální měřitelné onemocnění po operaci bez nutnosti progrese.

4. Pozitivní absorpce 68Ga-DOTATATE na PET-MRI.

   1. Pozitivní vychytávání je definováno jako vychytávání vyšší než poměr pozadí a SUV upravený na vychytávání játry a slezinou (převzato z Krenningova skóre).
   2. Vychytávání 68Ga-DOTATATE v cílových lézích by mělo být Krenningovo skóre ≥ 2.
5. Přítomnost měřitelného onemocnění definovaného jako alespoň jedna léze měřící ≥10 mm v alespoň jednom rozměru pomocí MRI se zesíleným kontrastem provedené během 30 dnů před registrací studie.
6. Multifokální onemocnění je povoleno, ale je omezeno na ≤ 3 měřitelné léze intrakraniální hmoty na poslední postkontrastní MRI.
7. Jakékoli neurologické příznaky musí být stabilní alespoň 28 dní před zařazením do studie a pacienti by neměli potřebovat steroidy ke kontrole neurologických příznaků.
8. Počet předchozích operací, radiační terapie, radiochirurgických ošetření nebo systémově podávaných terapeutických činidel není omezen.
9. U pacientů léčených zevním ozařováním, intersticiální brachyterapií nebo radiochirurgií musí od dokončení těchto terapií do registrace uplynout interval ≥ 24 týdnů, pokud není histopatologicky potvrzen recidivující nádor nebo se neobjeví nový zesilující nádor mimo pole záření (nad rámec vysoké oblast dávky nebo linie 80% izodózy).
10. Interval ≥ 28 dní (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) od předchozí cytotoxické chemoterapie (6 týdnů u nitrosomočovin), biologické látky, zkoumané látky nebo jakékoli jiné systémové látky předepsané pro účely léčby meningeomu.
11. Interval ≥28 dnů od kraniotomie a ≥7 dnů od stereotaktické biopsie.

12. Dostupnost archivního nádorového bloku zalitého v parafínu z poslední resekce nádoru postačující k vytvoření minimálně 8 neobarvených preparátů, ale výhodně až 25 neobarvených preparátů; nebo, pokud není k dispozici parafínový nádorový blok, minimálně 8 nebarvených sklíček, ale nejlépe až 25 nebarvených sklíček.

    A. Pozitivní exprese SSTR2 v nejnovějším vzorku nádoru musí být potvrzena centrálním patologickým přehledem.

13. Pacienti musí být ochotni a schopni podstupovat pravidelné MRI vyšetření mozku.
14. Pacienti se musí zotavit na stupeň CTCAE ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu před léčbou z klinicky významných nežádoucích příhod souvisejících s předchozí terapií (vyloučení zahrnují alopecii, laboratorní hodnoty uvedené podle kritérií pro zařazení, lymfopenie, senzorická neuropatie ≤ 2. stupně nebo jiná ≤ 2. stupeň nepředstavující bezpečnost riziko založené na úsudku vyšetřovatele).

15. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (do 21 dnů od zahájení léčby):

    1. Bílé krvinky (WBC) ≥ 2 000/mm3
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3
    3. Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3
    4. Hemoglobin ≥ 8 g/dl
    5. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x laboratorní horní hranice normálu (ULN)
    6. Clearance kreatininu (měřená nebo vypočtená) ≥ 50 ml/min NEBO hladiny kreatininu > 150 μMol/L (1,7 mg/dl)
    7. Celkový sérový bilirubin ≤ 3 X ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin ≤ 5 X ULN)
    8. Hladina sérového albuminu vyšší než 3,0 g/dl, pokud hodnota protrombinového času nebyla v normálním rozmezí
16. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži schopní zplodit dítě musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
17. Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení

1. Pacienti s klinickou diagnózou NF2 (buď podle kritérií NIH nebo Manchester) nebo s molekulární diagnózou NF2.
2. Pacienti s meningeomy souvisejícími s radiací.
3. Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru. To zahrnuje léčbu somatostatinem LAR během 4 týdnů před léčbou nebo každého pacienta, který dostává léčbu krátkodobě působícím oktreotidem, kterou nelze přerušit na dobu delší než 24 hodin před léčbou.
4. Radionuklidová terapie peptidových receptorů kdykoli před registrací.
5. Známá přecitlivělost na analogy somatostatinu nebo jakoukoli složku přípravků 68Ga-DOTATATE nebo 177Lu-DOTATATE.
6. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 2 let od zahájení studovaného léku. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže a in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
7. Současná nebo plánovaná účast na jiné studii zkoumající látky nebo zkoumaného zařízení.
8. Aktivní infekce vyžadující intravenózní léčbu antibiotiky.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), městnavé srdeční selhání (≥ NYHA II. třída), nestabilní angina pectoris nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu .
10. Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
11. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).
12. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy (během minulého roku) včetně nedávných nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo léčbou ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie.
13. Těhotné a/nebo kojící pacientky. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů od vstupu do studie.