Phase-II-Studie mit 177Lu-DOTATATE-Radionuklid bei Erwachsenen mit progressivem oder Hochrisiko-Meningeom

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60.

3. Histologisch gesicherte Diagnose WHO Grad I-III Meningiom:

   a. Für Meningeome Grad I müssen die Probanden Folgendes aufweisen: i. Fortschreitende Erkrankung nach mindestens chirurgischer Resektion und Strahlentherapie, definiert als eine Zunahme der Größe der messbaren primären Läsion (bidirektionaler Bereich) bei der Bildgebung um 25 % oder mehr zwischen Scans, die nicht mehr als 12 Monate auseinander liegen.

   oder ii. Progressiver Resttumor nach maximal sicherer Resektion, der sich an oder in der Nähe von kritischen Risikoorganen befindet und vom behandelnden Prüfarzt als Hochrisiko für Strahlenschäden eingestuft wird. Eine vorherige externe Strahlentherapie ist für diese Patienten nicht erforderlich.

   b. Bei einem Meningeom Grad II oder III müssen die Probanden entweder: i. Fortschreitende Erkrankung nach mindestens chirurgischer Resektion und Strahlentherapie, definiert als eine Zunahme der Größe der messbaren primären Läsion (bidirektionaler Bereich) bei der Bildgebung um 25 % oder mehr zwischen Scans, die nicht mehr als 12 Monate auseinanderliegen, oder ii. Residuale messbare Krankheit nach der Operation ohne Erfordernis einer Progression.

4. Positive 68Ga-DOTATATE-Aufnahme im PET-MRI.

   1. Eine positive Aufnahme ist als eine Aufnahme definiert, die höher ist als die Hintergrund- und SUV-Verhältnisse, angepasst an die Leber- und Milzaufnahme (übernommen aus dem Krenning-Score).
   2. Die Aufnahme von 68Ga-DOTATATE in Zielläsionen sollte Krenning-Score ≥ 2 sein.
5. Vorhandensein einer messbaren Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion mit einer Größe von ≥ 10 mm in mindestens einer Dimension durch kontrastverstärkte MRT, die innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung durchgeführt wurde.
6. Eine multifokale Erkrankung ist zulässig, jedoch auf ≤ 3 messbare intrakranielle Massenläsionen im letzten Post-Kontrast-MRT beschränkt.
7. Alle neurologischen Symptome müssen mindestens 28 Tage vor der Aufnahme stabil sein, und die Patienten sollten keine Steroide zur Kontrolle der neurologischen Symptome benötigen.
8. Die Anzahl der vorangegangenen Operationen, Strahlentherapien, radiochirurgischen Behandlungen oder systemisch verabreichten Therapeutika ist nicht begrenzt.
9. Bei Patienten, die mit externer Bestrahlung, interstitieller Brachytherapie oder Radiochirurgie behandelt wurden, muss ein Intervall von ≥ 24 Wochen vom Abschluss dieser Therapien bis zur Registrierung verstrichen sein, es sei denn, es gibt eine histopathologische Bestätigung eines rezidivierenden Tumors oder es gibt einen neuen verstärkenden Tumor außerhalb des Bestrahlungsfelds (jenseits der hohen Dosisbereich oder die 80-%-Isodosislinie).
10. Ein Intervall von ≥ 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie (6 Wochen von Nitrosoharnstoffen), biologischen Wirkstoffen, Prüfpräparaten oder anderen systemischen Wirkstoffen, die zur Behandlung von Meningiomen verschrieben wurden.
11. Ein Intervall von ≥28 Tagen ab Kraniotomie und ≥7 Tagen ab stereotaktischer Biopsie.

12. Verfügbarkeit eines in Paraffin eingebetteten archivierten Tumorblocks aus der letzten Tumorresektion, der ausreicht, um mindestens 8 ungefärbte Objektträger, vorzugsweise jedoch bis zu 25 ungefärbte Objektträger zu erzeugen; oder, wenn kein Paraffin-Tumorblock verfügbar ist, mindestens 8 ungefärbte Objektträger, vorzugsweise jedoch bis zu 25 ungefärbte Objektträger.

    a. Eine positive SSTR2-Expression in der letzten Tumorprobe muss durch eine zentrale pathologische Überprüfung bestätigt werden.

13. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, sich regelmäßigen MRT-Untersuchungen des Gehirns zu unterziehen.
14. Die Patienten müssen sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie bis zum CTCAE-Grad ≤ 1 oder zum Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (Ausschlüsse umfassen Alopezie, gemäß den Einschlusskriterien aufgeführte Laborwerte, Lymphopenie, sensorische Neuropathie ≤ Grad 2 oder andere ≤ Grad 2, die keine Sicherheit darstellen Risiko basierend auf dem Urteil des Ermittlers).

15. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert (innerhalb von 21 Tagen nach Behandlungsbeginn):

    1. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 2.000/mm3
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3
    3. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3
    4. Hämoglobin ≥ 8 g/dl
    5. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 x obere Laborgrenze des Normalwertes (ULN)
    6. Kreatinin-Clearance (gemessen oder berechnet) ≥ 50 ml/min ODER Kreatininspiegel > 150 μMol/l (1,7 mg/dL)
    7. Gesamt-Serum-Bilirubin ≤ 3 x ULN (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamt-Bilirubin ≤ 5 x ULN haben können)
    8. Serumalbuminspiegel von mehr als 3,0 g/dl, es sei denn, der Prothrombinzeitwert lag im normalen Bereich
16. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und zeugungsfähige Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
17. Kann ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

1. Patienten mit einer klinischen Diagnose von NF2 (entweder nach NIH- oder Manchester-Kriterien) oder mit einer molekularen Diagnose von NF2.
2. Patienten mit strahlenassoziierten Meningeomen.
3. Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde. Dies umfasst die Behandlung mit Somatostatin LAR innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung oder jeden Patienten, der eine Behandlung mit kurzwirksamem Octreotid erhält, die nicht länger als 24 Stunden vor der Behandlung unterbrochen werden darf.
4. Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie jederzeit vor der Registrierung.
5. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Somatostatin-Analoga oder einen Bestandteil der 68Ga-DOTATATE- oder 177Lu-DOTATATE-Formulierungen.
6. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung innerhalb von 2 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut und In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
7. Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat oder Prüfprodukt.
8. Aktive Infektion, die eine intravenöse Therapie mit Antibiotika erfordert.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, klinisch signifikante (d. h. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Einschreibung), dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ NYHA-Klasse II), instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern .
10. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
11. Aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist).
12. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen (innerhalb des letzten Jahres), einschließlich kürzlich aufgetretener oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten, oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Behandlung in der Studie verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
13. Schwangere und/oder stillende Patientinnen. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.