Bezpečnost, snášenlivost a počáteční účinnost HX009 u pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 70 let včetně.
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 až 1.
3. Histologicky potvrzený pokročilý maligní nádor, který je refrakterní/relaps na standardní terapie nebo pro který není dostupná žádná účinná standardní terapie, nebo subjekt odmítá standardní terapii.
4. Minimálně 1 měřitelný nádor podle RECIST v1.1 (viz Příloha 7 protokolu).
5. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
6. Subjekt s anamnézou mozkových/meningových metastáz, který před zahájením studie podstoupil předchozí lokální léčbu (chirurgický zákrok/radioterapii) a je klinicky stabilní po dobu alespoň 3 měsíců, je povolen (předchozí léčba kortikosteroidy je povolena, pokud však pacient vyžaduje systémovou souběžnou léčbu kortikosteroidy, musí být vyloučeny).

7. Přiměřená funkce orgánů, jak ukazují následující laboratorní hodnoty, do 14 dnů před podepsáním informovaného souhlasu:

   Hematologie

   • Hemoglobin ≥100 g/l (14 dní před podpisem informovaného souhlasu není povolena žádná krevní transfuze)
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
   • Počet krevních destiček ≥100 × 109/l Biochemie
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (ALT a AST ≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami)
   • Sérový kreatinin ≤1 × ULN
   • Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 × ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN (u subjektů užívajících antikoagulancia musí být protrombinový čas nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas v normálním rozmezí pro antikoagulancia).

8. Mužský subjekt: musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 5 tohoto protokolu, během období léčby a po dobu alespoň 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

   Žena: nesmí být těhotná; nebo nesmí být v plodném věku, jak je definováno v dodatku 5; nebo pokud je ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během období studijní léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

9. Dobrovolně souhlasí s účastí udělením písemného informovaného souhlasu a je ochoten a schopen dodržovat protokol a plánované návštěvy.

Kritéria vyloučení:

1. Pro subjekty, které dříve dostávaly anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anticytotoxický antigen 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4):

   • Subjekty nesměly dostat anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, CD47 nebo jakýkoli jiný imunoterapeutický nebo imuno-onkologický prostředek během 4 týdnů od první dávky studijní léčby
   • Subjekty nesměly mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie
   • Jakékoli nežádoucí účinky hlášené při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na stupeň 1.
2. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou nádoru, pro který je subjekt zařazen do studie, a lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsou.
3. Alergické na rekombinantní humanizované anti-PD-1 monoklonální protilátky a jejich složky.
4. Příjem jakékoli imunoterapie nebo výzkumné protinádorové terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; v případě mAb (pro výzkumné použití nebo imunoterapii), 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.
5. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie (kromě subjektů s metastatickým karcinomem prostaty na androgenní deprivační léčbě, např. goserelinem, leuprorelinem) rakoviny. Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulín pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné. POZNÁMKA: Lokální léčba izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná (např. lokální chirurgií nebo lokální radioterapií).
6. Radiační terapie (lokalizovaná radiační terapie pro terapeutické účely je povolena) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
7. Žena, která je těhotná nebo kojící.
8. Testy jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience nebo mají aktivní virus hepatitidy B nebo hepatitidy C.

9. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (během posledních 2 let), které se může opakovat (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, roztroušená skleróza, vaskulitida, glomerulitida atd.) nebo je vysoce rizikové (např. příjem imunosupresivní léčby pro transplantaci orgánu); mohou se však zapsat předměty s následujícím:

   • Diabetes typu I, který je stabilní po fixní dávce inzulínu
   • Vyžaduje pouze hormonální substituční terapii pro autoimunitní hypotyreózu
   • Kožní onemocnění, které nevyžaduje léčbu, jako je ekzém, vyrážka, která tvoří <10 % povrchu těla, lupénka bez očních příznaků.
10. Plánování velkého chirurgického zákroku během studie včetně období screeningu.

11. Vyžadující systémové kortikosteroidy (dávka ekvivalentní >10 mg prednisonu/den) nebo jiná imunosupresiva během 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo během studie. Jsou povoleny následující:

    • Použití topických nebo inhalačních glukokortikoidů
    • Krátká kúra kortikosteroidů (≤ 7 dní) pro profylaxi nebo léčbu neautoimunitních stavů.
12. Aktivní peptický vřed, neúplná střevní obstrukce, aktivní gastrointestinální krvácení a perforace.
13. Plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonie, plicní fibróza, akutní plicní onemocnění, intersticiální pneumonie atd.
14. Nekontrolovaná stabilní systémová onemocnění, jako jsou kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, cukrovka, vysoký krevní tlak atd.
15. Infekce virem lidské imunodeficience v anamnéze nebo jiné získané, vrozené onemocnění imunodeficience nebo anamnéza transplantace orgánů nebo anamnéza transplantace kmenových buněk.
16. Současná nebo anamnéza tuberkulózy nebo důkaz latentní tuberkulózní infekce: pozitivní hodnocení QuantiFERON-TB Gold při screeningu.
17. Závažné infekce během 4 týdnů před první dávkou hodnocené léčby nebo aktivní infekce během 2 týdnů před první dávkou, které vyžadují perorální nebo intravenózní antibiotika.
18. Rakovinná meningitida.
19. Během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby obdržel hematopoetické stimulační faktory, jako je faktor stimulující kolonie a erytropoetin.
20. Použití jakýchkoli živých vakcín během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
21. Jakýkoli větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou hodnocené léčby (kromě diagnostického chirurgického zákroku).
22. Anamnéza zneužívání psychotropních látek, který není schopen přestat, nebo který má v anamnéze duševní poruchy.
23. Jiná závažná, akutní nebo chronická zdravotní nebo psychiatrická onemocnění nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit rizika související se studií nebo narušit interpretaci nálezů.