Injekce rekombinantní humanizované anti-CD47 / PD-1 bifunkční protilátky HX009 v léčbě pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 75 let včetně;
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 až 1;
3. Mít neresekovatelný lokálně pokročilý nebo metastatický solidní nádor (potvrzený histologií a cytologií);
4. Účastníci museli selhat při standardní léčbě (buď z důvodu progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity) nebo pro konkrétní stav nebyl stanoven standard péče;
5. Měřitelná extrakraniální léze založená na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1,1;
6. Očekávaná délka života ≥12 týdnů;

7. Pro předchozí protinádorové terapie musí být splněny následující podmínky:

   • Interval mezi lokální radioterapií nebo radioterapií kostních metastáz a první dávkou je ≥2 týdny;
   • Interval mezi poslední dávkou předchozí chemoterapie, imunoterapie (včetně protilátek PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4), biologickou terapií (nádorové vakcíny, cytokiny nebo protinádorové růstové faktory) a první dávkou HX009 je ≥ 4 týdny (Interval mezi poslední dávkou cílených léků s malou molekulou a první dávkou HX009 je ≥2 týdny);
   • Interval mezi poslední dávkou protirakovinné Tradiční čínské medicíny a první dávkou HX009 je ≥ 2 týdny;
   • měl dříve závažné nežádoucí reakce (pneumonie nebo myokarditida) související s předchozími inhibitory PD1/PDL1 nebo CTLA-4, které vylučují jejich léčbu podle kritérií zkoušejícího; nežádoucí reakce související s imunitou musí být obnoveny na stupeň 1 s výjimkou nežádoucích reakcí endokrinního systému;
8. Účastníci s asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí pouze v případě, že nemají žádné známky progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 12 týdnů před první dávkou HX009 a neužívají kortikosteroidy;

9. Vhodné orgánové funkce podle následujících laboratorních testů:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5 × 10^9/l
   • Absolutní počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0×10^9/l
   • Počet krevních destiček ≥90 × 10^9/l
   • Hemoglobin ≥90 g/l
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN, ALT a AST ≤5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami nebo rakovinou jater
   • Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN)
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2 x ULN nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN (kromě pacientů užívajících antikoagulační léčbu);
10. Reprodukční muži nebo ženy, u kterých je pravděpodobné, že otěhotní, musí během studie používat vysoce účinné antikoncepční metody (jako jsou perorální antikoncepce, intrauterinní antikoncepce, sexuální kontrola nebo bariérová antikoncepce v kombinaci se spermicidy) a v antikoncepci pokračovat ještě 6 měsíců po poslední dávce HX009 ;
11. Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studií a musí mít dobrou shodu;

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci se známou další malignitou do 5 let před zařazením, s výjimkou malignit s nízkým rizikem metastáz a úmrtí (5letá míra přežití > 90 %), jako je kompletně resekovaná bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže nebo cervikální karcinom in situ nebo povrchová rakovina močového měchýře, časná rakovina prsu s nízkým rizikem recidivy atd.;
2. Nežádoucí účinky související s předchozí léčbou, které se nezlepšily na CTCAE 5,0 ≤ 1. stupeň (vhodná je alopecie vyvolaná chemoterapií nebo periferní neurotoxicita 2.-3. stupně, vhodná je imunitně podmíněná hypotyreóza stupně 2-3)；

3. Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze nejsou způsobilí, s výjimkou následujících podmínek:

   • Účastníci s diabetem 1. typu, kteří jsou po použití fixní dávky inzulínu ve stabilizovaném stavu;
   • Autoimunitní hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční terapii;
   • Autoimunitní kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (jako jsou ekzémy, kožní vyrážky, které tvoří méně než 10 % povrchu těla, nebo lupénka bez oftalmologických příznaků);
4. U účastníků se očekávalo, že podstoupí velkou operaci do 28 dnů před plánovanou první dávkou HX009;

5. Účastníci užívající systémové kortikosteroidy ekvivalentní >10 mg prednisonu/den nebo jiné imunosupresivní léky během 14 dnů před prvním podáním HX009, s výjimkou následujících stavů:

   • Účastníci užívající topické nebo inhalační kortikosteroidy;
   • Krátkodobé (≤7 dní) užívání glukokortikoidů ekvivalentních ≤10 mg prednisonu denně k prevenci nebo léčbě neautoimunitních alergických onemocnění je povoleno;
6. Účastníci se známým intersticiálním plicním onemocněním nebo neinfekční pneumonií vyžadující systémovou léčbu glukokortikoidy;
7. Účastníci s klinicky závažným kardiovaskulárním onemocněním (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením), diabetem nebo hypertenzí;
8. Účastníci s anamnézou infekce virem lidské imunodeficience nebo s jinými získanými nebo vrozenými chorobami imunodeficience nebo s transplantací orgánů v anamnéze;
9. Pacienti s aktivní chronickou hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C. Přenašeči viru hepatitidy B, stabilní hepatitida B po medikamentózní léčbě (titr DNA ne vyšší než 500 IU/ml nebo počet kopií < 1000 kopií/ml) a vyléčení pacienti s hepatitidou C (HCV RNA test negativní) lze zapsat;
10. Účastníci se závažnou infekcí během 4 týdnů před prvním podáním HX009 nebo s aktivní infekcí, která vyžaduje perorální nebo intravenózní léčbu antibiotiky;
11. Účastníci se závažnými alergickými reakcemi na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky nebo na jakoukoli složku léčiva HX009 (CTCAE 5.0 stupeň vyšší než 3);
12. Účastnil se jiných klinických studií léčiv během 4 týdnů před prvním podáním HX009;
13. Závislost na alkoholu nebo známá historie zneužívání drog za poslední rok;
14. Účastníci se špatnou compliance kvůli známé anamnéze neurologických nebo duševních poruch, jako je epilepsie, demence;
15. Těhotné nebo kojící ženy;
16. Účastníci s pleurálním výpotkem, břišním výpotkem nebo perikardiálním výpotkem s klinickými příznaky;
17. Ti, kteří dostali krevní transfuzní terapii do 4 týdnů před zahájením léčby nebo dostali terapii hematopoetickým stimulujícím faktorem do 2 týdnů, jako je faktor stimulující kolonie, erytropoetin, trombopoetin atd.;
18. Podle úsudku výzkumníka mají subjekty další faktory, které mohou způsobit, že budou nuceny ukončit studii v polovině cesty, jako jsou závažná onemocnění vyžadující souběžnou léčbu, rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů nebo sběr experimentálních data.