De veiligheid, verdraagbaarheid en initiële werkzaamheid van HX009 bij patiënten met gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon van 18 tot en met 70 jaar.
2. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 tot 1.
3. Histologisch bevestigde gevorderde kwaadaardige tumor die refractair/recidiverend is voor standaardtherapieën, of waarvoor geen effectieve standaardtherapie beschikbaar is, of de patiënt weigert standaardtherapie.
4. Minimaal 1 meetbare tumor volgens RECIST v1.1 (zie bijlage 7 van het protocol).
5. Levensverwachting ≥12 weken.
6. Een proefpersoon met een voorgeschiedenis van hersen-/meninges-metastasen die voorafgaand aan de start van het onderzoek een lokale behandeling (chirurgie/radiotherapie) heeft ondergaan en klinisch stabiel is gedurende ten minste 3 maanden, is toegestaan ​​(voorafgaande behandeling met corticosteroïden is toegestaan; indien een patiënt systemische gelijktijdige behandeling met corticosteroïden vereist, deze moeten worden uitgesloten).

7. Adequate orgaanfunctie, zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaarden, binnen 14 dagen voor ondertekening van de geïnformeerde toestemming:

   Hematologie

   • Hemoglobine ≥100 g/L (geen bloedtransfusie toegestaan ​​binnen 14 dagen voor ondertekening geïnformeerde toestemming)
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/L Biochemie
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN)
   • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (ALAT en ASAT ≤5 × ULN voor proefpersonen met levermetastasen)
   • Serumcreatinine ≤1 × ULN
   • Protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio ≤1,5 ​​× ULN of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​× ULN (voor proefpersonen die anticoagulantia gebruiken, moet de protrombinetijd of geactiveerde partiële tromboplastinetijd binnen het normale bereik voor anticoagulantia liggen).

8. Mannelijke proefpersoon: moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 5 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Vrouwelijke proefpersoon: mag niet zwanger zijn; of mag niet in de vruchtbare leeftijd zijn zoals gedefinieerd in bijlage 5; of als ze zwanger kunnen worden, ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

9. Gaat vrijwillig akkoord met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en is bereid en in staat om te voldoen aan het protocol en geplande bezoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor proefpersonen die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) hebben gekregen:

   • Proefpersonen mogen binnen 4 weken na de eerste dosis studiebehandeling geen anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, CD47 of enig ander immunotherapie- of immuno-oncologisch middel hebben gekregen
   • Proefpersonen mogen geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie
   • Alle bijwerkingen die zijn gemeld tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of tot Graad 1 zijn opgelost voorafgaand aan de screening voor dit onderzoek.
2. Eerdere maligniteiten actief in de afgelopen 2 jaar, behalve de tumor waarvoor een proefpersoon is ingeschreven in de studie en lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de cervix of borst.
3. Allergisch voor recombinant gehumaniseerde anti-PD-1 monoklonale antilichaamgeneesmiddelen en hun componenten.
4. Ontvangst van een immunotherapie of antikankertherapie in onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; in het geval van mAb's (voor experimenteel gebruik of immunotherapie), 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie (behalve voor proefpersonen met gemetastaseerde prostaatkanker die androgeendeprivatiebehandeling ondergaan, bijv. gosereline, leuproreline) voor kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel. OPMERKING: Lokale behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is acceptabel (bijv. door lokale chirurgie of lokale radiotherapie).
6. Bestralingstherapie (lokale bestralingstherapie voor therapeutische doeleinden is toegestaan) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
7. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft.
8. Test positief op humaan immunodeficiëntievirus of heeft actief hepatitis B-virus of hepatitis C-virus.

9. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (in de afgelopen 2 jaar) die kan terugkeren (bijv. Systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, auto-immuunziekte van de schildklier, multiple sclerose, vasculitis, glomerulitis, enz.) of die een hoog risico lopen (bijv. het ondergaan van een immunosuppressieve behandeling voor een orgaantransplantatie); vakken met het volgende mogen zich echter inschrijven:

   • Diabetes type I die stabiel is na een vaste dosis insuline
   • Alleen hormoonvervangingstherapie nodig voor auto-immuun hypothyreoïdie
   • Huidziekte waarvoor geen behandeling nodig is, zoals eczeem, huiduitslag die <10% van het lichaamsoppervlak beslaat, psoriasis zonder oftalmische symptomen.
10. Planning van een grote operatie tijdens het onderzoek, inclusief de screeningsperiode.

11. Systemische corticosteroïden (dosis gelijk aan >10 mg prednison/dag) of andere immunosuppressiva vereisen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling of tijdens de studie. Het volgende is toegestaan:

    • Gebruik van lokale of geïnhaleerde glucocorticoïden
    • Een korte kuur met corticosteroïden (≤7 dagen) voor profylaxe of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten.
12. Actieve maagzweer, onvolledige darmobstructie, actieve gastro-intestinale bloeding en perforatie.
13. Longziekte, interstitiële longziekte of longontsteking, longfibrose, acute longziekte, interstitiële longontsteking, enz.
14. Ongecontroleerde stabiele systemische ziekten zoals cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten, diabetes, hoge bloeddruk, enz.
15. Voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of een andere verworven, aangeboren immunodeficiëntieziekte, of voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of voorgeschiedenis van stamceltransplantatie.
16. Huidige of voorgeschiedenis van tuberculose of bewijs van latente tuberculose-infectie: positieve QuantiFERON-TB Gold-beoordeling bij screening.
17. Ernstige infecties binnen 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of actieve infecties binnen 2 weken voor de eerste dosis waarvoor orale of intraveneuze antibiotica nodig zijn.
18. Kanker meningitis.
19. Heeft hematopoëtische stimulerende factoren zoals koloniestimulerende factor en erytropoëtine gekregen binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
20. Gebruik van levende vaccins binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
21. Elke grote operatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (behalve diagnostische chirurgie).
22. Een voorgeschiedenis van misbruik van psychotrope middelen die niet kan stoppen of die een voorgeschiedenis heeft van psychische stoornissen.
23. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die naar het oordeel van de onderzoeker de studiegerelateerde risico's kunnen vergroten of de interpretatie van de bevindingen kunnen verstoren.