Radiochemoterapie +/- Durvalumab pro lokálně pokročilý anální karcinom. Multicentrická, randomizovaná, fáze II studie německé skupiny pro studium anální rakoviny (RADIANCE)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený ASCC (oba pohlaví) análního kanálu nebo análního okraje
• UICC-Stage IIB-IIIC včetně T2>4cm Nany (IIB: T3N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T4N0M0; IIIC: T3-4N1M0; T2>4cm Nany) podle proktoskopie, MRI pánve, CT hrudníku a břicha , to vše do 30 dnů před náborem
• Věk ≥ 18 let, bez horní věkové hranice
• ECOG-Performance score 0-1
• Anamnéza/fyzické vyšetření do 30 dnů před náborem
• Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. Směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Předpokládaná délka života > 12 měsíců
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Leukocyty >3,5 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x 10 9/l (> 1500 na mm3)
• Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>100 000 na mm3)
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). (To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• AST (SGOT), ALT (SGPT), AP ≤ 3x institucionální ULN
• Vypočtený kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce clearance kreatininu
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní sérové ​​těhotenství do 72 hodin před podáním první dávky durvalumabu. Je nutné použít vysoce citlivý těhotenský test.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinné antikoncepční opatření, jak je definováno ve směrnici CTFG (Clinical Trial Facilitation Group) („Doporučení týkající se antikoncepce a těhotenských testů v klinických studiích“). Od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu je vyžadována vysoce účinná antikoncepce. (Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.)
• Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, počínaje screeningem až po 90 dnů po poslední dávce durvalumabu. (Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.) Pacienti mužského pohlaví by se měli zdržet otcovství dítěte nebo darování spermatu během studie a po dobu 180 dnů po poslední dávce durvalumabu + jakákoli kombinovaná léčba nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, která doba je delší.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Pro HIV-pozitivní pacienty: provozování kombinované antiretrovirové terapie (CART) na stabilní dávce při vstupu do studie a nedetekovatelné virové zátěži HIV (virová zátěž HIV <50 kopií/ml a CD4>200/mikrolitr). Pacienti budou pečlivě sledováni a řízení CART bude prováděno podle příslušných pokynů pro označování antivirové terapie. CART by měl být při vstupu do studie na stabilní dávce.

Kritéria vyloučení:

• UICC-Stádium I-IIA ASCC definované jako onemocnění cT1N0M0 nebo cT2 <4cm N0M0
• Druhá malignita jiná než bazaliom nebo cervikální/genitální/neoplázie in situ

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou durvalumabu a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Známý nedostatek DPD
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 12 měsíců
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Jakákoli předchozí léčba jinou imunoterapií, inhibitorem PD1 nebo PD-L1
• QT interval korigovaný pro srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. V případě nedávného zavedení CART bude zařazení možné za předpokladu, že subjekty byly před zařazením léčeny alespoň 4 týdny.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení:

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s předsedou studie.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se důvodně neočekává, že budou exacerbací léčbou durvalumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s předsedou studie
• Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny, jiná než studijní medikace. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Předchozí radioterapeutická léčba pánve nebo radioterapeutická léčba více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů od první dávky studovaného léku
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou durvalumabu.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s vedoucím studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Anamnéza leptomeningeální karcinomatózy nebo jakéhokoli jiného metastatického onemocnění
• Historie aktivní primární imunodeficience
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou durvalumabu. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby durvalumabem a až 30 dnů po poslední dávce durvalumabu.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných/zkušebních léků nebo na kteroukoli pomocnou látku studie/zkoumaného léčiva a/nebo radiochemoterapii s 5-FU a mitomycinem C.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu.