Radiochemioterapia +/- Durwalumab w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka odbytu. Wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy II niemieckiej grupy badawczej zajmującej się rakiem odbytu (RADIANCE)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie ASCC (obie płcie) kanału odbytu lub brzegu odbytu
• UICC-Stage IIB-IIIC w tym T2>4cm Nany (IIB: T3N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T4N0M0; IIIC: T3-4N1M0; T2>4cm Nany) na podstawie proktoskopii, rezonansu magnetycznego miednicy, tomografii komputerowej klatki piersiowej i brzucha , wszystko w ciągu 30 dni przed rekrutacją
• Wiek ≥ 18 lat, bez górnej granicy wieku
• Ocena wydajności ECOG 0-1
• Historia/badanie fizykalne w ciągu 30 dni przed rekrutacją
• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. Dyrektywa UE o ochronie prywatności danych w UE) uzyskanych od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Oczekiwana długość życia > 12 miesięcy
• Masa ciała >30kg
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl
• Leukocyty >3,5 x 10^9/l
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1,5 x 10 9/l (> 1500 na mm3)
• Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>100 000 na mm3)
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. (Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
• AST (SGOT), ALT (SGPT), AP ≤ 3x instytucjonalna GGN
• Klirens kreatyniny wyliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta klirens kreatyniny >40 ml/min
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki durwalumabu. Należy zastosować bardzo czuły test ciążowy.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych, zgodnie z wytycznymi Grupy ds. Ułatwiania Badań Klinicznych (CTFG) („Zalecenia dotyczące antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych”). Od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu wymagana jest wysoce skuteczna antykoncepcja. (Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki).
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, począwszy od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu. (Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki). Mężczyźni powinni powstrzymać się od spłodzenia dziecka lub oddawania nasienia w trakcie badania i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu z dowolnym lekiem skojarzonym lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Dla pacjentów zakażonych wirusem HIV: prowadzenie złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) ze stałą dawką na początku badania i niewykrywalną miano wirusa HIV (miano wirusa HIV <50 kopii/ml i CD4>200/Mircolitr). Pacjenci będą ściśle monitorowani, a postępowanie CART będzie prowadzone zgodnie z odpowiednimi wytycznymi dotyczącymi oznakowania terapii przeciwwirusowej. CART powinien mieć stabilną dawkę na początku badania.

Kryteria wyłączenia:

• UICC-Stage I-IIA ASCC zdefiniowany jako choroba cT1N0M0 lub cT2 <4 cm N0M0
• Drugi nowotwór złośliwy inny niż basalioma lub szyjki macicy/genitaliów/neoplazja in situ

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
• Znany niedobór DPD
• Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inną immunoterapią, inhibitorem PD1 lub PD-L1
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/d prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. W przypadku niedawnego wprowadzenia CART włączenie będzie możliwe pod warunkiem, że przed włączeniem pacjenci byli leczeni przez co najmniej 4 tygodnie.

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia:

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z przewodniczącym badania.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z kierownikiem badania
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka, inna niż badany lek. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
• Wcześniejsze leczenie radioterapią miednicy lub radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Duży zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z przewodniczącym badania
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych lub jakiejkolwiek innej choroby z przerzutami
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (stwierdzony dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub uleczalne zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas przyjmowania durwalumabu i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych/badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego/badanego leku i/lub radiochemioterapię z użyciem 5-FU i mitomycyny C.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu.