Radiochemioterapia +/- Durvalumab per carcinoma anale localmente avanzato. Uno studio multicentrico, randomizzato, di fase II del gruppo di studio tedesco sul cancro anale (RADIANCE)

Criterio di inclusione:

• ASCC istologicamente confermato (entrambi i sessi) del canale anale o del margine anale
• UICC-Stage IIB-IIIC incluso T2>4cm Nany (IIB: T3N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T4N0M0; IIIC: T3-4N1M0; T2>4cm Nany) secondo proctoscopia, risonanza magnetica pelvica, TAC del torace e dell'addome , il tutto entro 30 giorni prima dell'assunzione
• Età ≥ 18 anni, nessun limite massimo di età
• Punteggio ECOG-Performance 0-1
• Anamnesi/esame fisico entro 30 giorni prima dell'assunzione
• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Direttiva sulla privacy dei dati dell'UE nell'UE) ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Aspettativa di vita > 12 mesi
• Peso corporeo >30 kg
• Emoglobina ≥9,0 g/dl
• Leucociti > 3,5 x 10^9/l
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x 10 9/l (> 1500 per mm3)
• Conta piastrinica ≥100 x 109/l (>100.000 per mm3)
• Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). (Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il proprio medico.
• AST (SGOT), ALT (SGPT), AP ≤ 3x ULN istituzionale
• Creatinina CL>40 mL/min calcolata dalla clearance della creatinina formula di Cockcroft-Gault
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza sierica negativa entro 72 ore prima di ricevere la prima dose di durvalumab. Deve essere utilizzato un test di gravidanza altamente sensibile.
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace come definito nelle linee guida del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) ("Raccomandazioni relative alla contraccezione e ai test di gravidanza negli studi clinici"). È necessaria una contraccezione altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab. (Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.)
• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, a partire dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab. (Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.) I pazienti di sesso maschile devono astenersi dal concepire un figlio o donare sperma durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + qualsiasi terapia di associazione farmacologica o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Per i pazienti HIV positivi: eseguire una terapia antiretrovirale combinata (CART) a una dose stabile all'ingresso nello studio e carica virale HIV non rilevabile (carica virale HIV <50 copie/mL e CD4>200/Mircoliter). I pazienti saranno attentamente monitorati e la gestione della CART verrà eseguita secondo le linee guida appropriate per l'etichettatura della terapia antivirale. CART dovrebbe essere a una dose stabile all'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

• UICC-Stage I-IIA ASCC definito come malattia cT1N0M0 o cT2 <4cm N0M0
• Secondo tumore maligno diverso dal basalioma o neoplasia cervicale/genitale/in situ

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di durvalumab e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Deficit noto di DPD
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 12 mesi
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Qualsiasi precedente trattamento con altra immunoterapia, un inibitore PD1 o PD-L1
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. In caso di recente introduzione di CART, l'inclusione sarà possibile a condizione che i soggetti abbiano ricevuto almeno 4 settimane di trattamento prima dell'inclusione.

• Qualsiasi tossicità non risolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione:

  • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il presidente dello studio.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il Presidente dello studio
• Qualsiasi chemioterapia, terapia biologica o ormonale concomitante per il trattamento del cancro, diversa dal farmaco in studio. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Precedente trattamento di radioterapia al bacino o trattamento di radioterapia a più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab.
• Storia del trapianto di organi allogenici.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il presidente dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
• Storia di carcinomatosi leptomeningea o qualsiasi altra malattia metastatica
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C. Pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di durvalumab. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con durvalumab e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio/sperimentali o a uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci in studio/sperimentali e/o radiochemioterapia con 5-FU e mitomicina C.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.