Radiokemoterapi +/- Durvalumab til lokalt avanceret analkarcinom. Et multicenter, randomiseret fase II-forsøg af den tyske analcancer-undersøgelsesgruppe (RADIANCE)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet ASCC (begge køn) i analkanalen eller analmarginen
• UICC-stadium IIB-IIIC inklusive T2>4cm Nany (IIB: T3N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T4N0M0; IIIC: T3-4N1M0; T2>4cm Nany) ifølge proktoskopi, bækken-MR, CT-skanning af thorax og abdomen , alt sammen inden for 30 dage før ansættelse
• Alder ≥ 18 år, ingen øvre aldersgrænse
• ECOG-Performance score 0-1
• Anamnese/fysisk undersøgelse inden for 30 dage før ansættelse
• Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Forventet levetid > 12 måneder
• Kropsvægt >30 kg
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dl
• Leukocytter >3,5 x 10 ^9/l
• Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 x 10 9/l (> 1500 pr. mm3)
• Blodpladeantal ≥100 x 109/l (>100.000 pr. mm3)
• Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
• AST (SGOT), ALT (SGPT), AP ≤ 3x institutionel ULN
• Beregnet kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen kreatininclearance
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis durvalumab. Der skal bruges en højsensitiv graviditetstest.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmiddel som defineret i Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) guideline ("Anbefalinger relateret til prævention og graviditetstest i kliniske forsøg"). Meget effektiv prævention er påkrævet fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab. (Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for emnet.)
• Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, startende fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab. (Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for emnet.) Mandlige patienter bør afstå fra at blive far til et barn eller donere sæd under undersøgelsen og i 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + enhver lægemiddelkombinationsbehandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er den længste periode.
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• For HIV-positive patienter: køre kombineret antiretroviral behandling (CART) på en stabil dosis ved studiestart og upåviselig HIV-viral belastning (HIV-virusmængde <50 kopier/ml og CD4>200/Mircoliter). Patienterne vil blive overvåget nøje, og CART-behandling vil blive udført i henhold til passende mærkningsvejledning for den antivirale terapi. CART bør være på en stabil dosis ved undersøgelsens start.

Ekskluderingskriterier:

• UICC-stadie I-IIA ASCC defineret som cT1N0M0 eller cT2 <4cm N0M0 sygdom
• Anden malignitet bortset fra basaliom eller cervikal/genital/neoplasi in situ

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af durvalumab og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Kendt DPD-mangel
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 12 måneder
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Enhver tidligere behandling med anden immunterapi, en PD1- eller PD-L1-hæmmer
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/d af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. I tilfælde af nylig introduktion af CART, vil inklusion være mulig, forudsat at forsøgspersoner havde mindst 4 ugers behandling før inklusion.

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne:

  • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelsesformanden.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelsesformanden
• Enhver samtidig kemoterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling, bortset fra undersøgelsesmedicinen. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Tidligere strålebehandling af bækkenet eller strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab.
• Historie om allogen organtransplantation.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de seneste 5 år kan medtages men kun efter samråd med undersøgelsesformanden
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose eller enhver anden metastatisk sygdom
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-testning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C. Patienter med tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af durvalumab. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får durvalumab og op til 30 dage efter den sidste dosis af durvalumab.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelses-/undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelses-/undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer og/eller radiokemoterapi med 5-FU og Mitomycin C.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab.