Radiokemoterápia +/- Durvalumab lokálisan előrehaladott anális karcinóma esetén. Multicentrikus, randomizált, II. fázisú vizsgálat a német análisrák-vizsgáló csoportban (RADIANCE)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag megerősített ASCC (mindkét nem) az anális csatornában vagy az anális peremben
• UICC-Stage IIB-IIIC, beleértve a T2>4 cm-es Nany-t (IIB: T3N0M0; IIIA: T1-2N1M0; IIIB: T4N0M0; IIIC: T3-4N1M0; T2>4 cm Nany) proktoszkópia, medencei MRI, mellkas és has CT-vizsgálata szerint , mindezt a felvételt megelőző 30 napon belül
• Életkor ≥ 18 év, felső korhatár nincs
• ECOG-teljesítmény pontszám 0-1
• Előzmény/fizikai vizsgálat a felvételt megelőző 30 napon belül
• Írásbeli, tájékozott beleegyezés és minden helyileg szükséges felhatalmazás (pl. Az EU adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet a betegtől kaptak, mielőtt bármilyen protokollal kapcsolatos eljárást, beleértve a szűrési értékeléseket is elvégezték volna.
• Várható élettartam > 12 hónap
• Testtömeg >30 kg
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Leukociták >3,5 x 10 ^9/l
• Abszolút neutrofilszám (ANC) 1,5 x 10 9/l (> 1500/mm3)
• Thrombocytaszám ≥100 x 109/l (>100 000/mm3)
• A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). (Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.
• AST (SGOT), ALT (SGPT), AP ≤ 3x intézményi ULN
• Számított kreatinin CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint kreatinin-clearance
• A fogamzóképes korú női alanynak negatív szérumterhességnek kell lennie a durvalumab első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Nagyon érzékeny terhességi tesztet kell használni.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük a Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) iránymutatásában ("A klinikai vizsgálatok során a fogamzásgátlással és terhességi teszteléssel kapcsolatos ajánlások") meghatározott, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazására. A szűréstől a durvalumab utolsó adagját követő 90 napig rendkívül hatékony fogamzásgátlásra van szükség. (Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.)
• A fogamzóképes korú férfi alanyoknak bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a szűréstől kezdve az utolsó durvalumab adag beadása után 90 napig. (Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.) A férfi betegeknek tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől vagy a spermiumok adományozásától a vizsgálat alatt, valamint a durvalumab utolsó adagja + bármilyen gyógyszeres kombinációs terápia után 180 napig, vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• HIV-pozitív betegek esetében: Kombinált antiretrovirális terápia (CART) a vizsgálatba való belépéskor stabil dózissal és nem észlelhető HIV-vírusterheléssel (HIV-vírusterhelés <50 kópia/ml és CD4>200/Mircoliter). A betegeket szorosan ellenőrizni fogják, és a CART kezelést az antivirális terápia megfelelő címkézési útmutatásai szerint végzik. A CART-nak stabil dózisban kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.

Kizárási kritériumok:

• Az UICC I-IIA stádiumú ASCC cT1N0M0 vagy cT2 <4 cm N0M0 betegségként van meghatározva
• Második rosszindulatú daganat, kivéve a basaliomát vagy a méhnyak/genitális/ in situ neoplasiát

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • A durvalumab első adagja előtt ≥5 évvel gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amelynél nincs ismert aktív betegség, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
• Ismert DPD-hiány
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 12 hónap során
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
• Bármilyen korábbi kezelés más immunterápiával, PD1 vagy PD-L1 inhibitorral
• A pulzusszámmal korrigált QT-intervallum (QTc) ≥470 ms
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. A CART nemrégiben történő bevezetése esetén a felvétel lehetséges, feltéve, hogy az alanyok legalább 4 hetes kezelést kaptak a felvétel előtt.

• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket:

  • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálati elnökkel folytatott konzultációt követően.
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbítsák a durvalumab-kezelést, csak a vizsgálat elnökével folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Bármilyen egyidejű kemoterápia, biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére, kivéve a vizsgálati gyógyszert. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
• Korábbi kismedencei sugárterápiás kezelés vagy a csontvelő több mint 30%-ának vagy széles sugárzónás sugárterápiás kezelés a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) a durvalumab első adagját megelőző 28 napon belül.
• Allogén szervátültetés története.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is beszámíthatók, de csak a vizsgálat elnökével történt egyeztetés után
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.
• Leptomeningealis carcinomatosis vagy bármely más áttétes betegség anamnézisében
• Aktív primer immunhiány anamnézisében
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C. Olyan betegek feloldódott HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) alkalmasak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Élő attenuált vakcina kézhezvétele a durvalumab első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát a durvalumab kezelésének ideje alatt, illetve az utolsó durvalumab adag beadása után 30 napig.
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati/vizsgálati gyógyszerekkel vagy a vizsgálati/vizsgálati gyógyszer bármely segédanyagával és/vagy 5-FU-val és mitomicin C-vel végzett radiokemoterápiával szemben.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek, vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab utolsó adagját követő 90 napig.