Studie zkoumající bezpečnost, snášenlivost a účinnost TransCon PTH podávaného denně u dospělých s hypoparatyreózou (PaTHway)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy, ≥18 let
2. Subjekty s postchirurgickou chronickou HP nebo autoimunitní, genetickou nebo idiopatickou HP po dobu alespoň 26 týdnů. Diagnóza HP je stanovena na základě historické hypokalcémie při nastavení nevhodně nízkých hladin PTH v séru

3. Požadavek na dávky SoC (např. kalcitriol, alfakalcidol, doplňky vápníku) na nebo nad minimální prahovou hodnotou:

   • Pro země jiné než Japonsko: požadavek na dávku kalcitriolu ≥ 0,5 μg/den nebo alfakalcidol ≥ 1,0 μg/den a (elementární) vápník ≥ 800 mg/den (např. citrát vápenatý, uhličitan vápenatý atd.) po dobu nejméně 12 týdnů před screeningem. Kromě toho by dávka kalcitriolu nebo alfakalcidolu nebo vápníku měla být stabilní po dobu nejméně 5 týdnů před screeningem
   • Pro Japonsko: požadavek na dávku kalcitriolu ≥1,0 ​​μg/den nebo alfakalcidolu ≥2,0 μg/den po dobu nejméně 12 týdnů před screeningem. Kromě toho by dávka kalcitriolu nebo alfakalcidolu měla být stabilní po dobu nejméně 5 týdnů před screeningem. Pouze v Japonsku (kvůli místní praxi a stravovacím zvyklostem) není vyžadováno překračování minimální dávky doplňků vápníku

4. Optimalizace doplňků před randomizací k dosažení cílových sérových hladin:

   • hladiny 25(OH) vitaminu D 20-80 ng/ml (49-200 nmol/l) a
   • Hladina hořčíku v normálním rozmezí nebo těsně pod normálním rozmezím a
   • Albuminem upravená nebo ionizovaná hladina sCa v normálním rozmezí nebo těsně pod normálním rozmezím
5. Subjekt prokazuje 24hodinové vylučování uCa ≥125 mg/24h (na vzorku odebraném během 52 týdnů před screeningem nebo během screeningového období)
6. BMI 17- 40 kg/m2 při Screeningu
7. Pokud je ≤ 25 let, radiologický důkaz uzavření epifýzy na základě rentgenového snímku nedominantního zápěstí a ruky
8. hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v rámci normálních laboratorních limitů během 6 týdnů před návštěvou 1; pokud jste na supresivní léčbě rakoviny štítné žlázy v anamnéze, hladina TSH musí být ≥ 0,2 mIU/ml
9. Při léčbě substituční terapií hormony štítné žlázy musí být dávka stabilní po dobu nejméně 5 týdnů před screeningem
10. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 během Screeningu
11. Schopnost provádět každodenní subkutánní samoinjekce studovaného léku (nebo mít zmocněnce k provádění injekcí) prostřednictvím předplněného injekčního pera
12. Schopný a ochotný poskytnout písemný a podepsaný informovaný souhlas v souladu s GCP

Kritéria vyloučení:

1. Zhoršená citlivost na PTH (pseudohypoparatyreóza), která je charakterizována jako rezistence na PTH, se zvýšenými hladinami PTH na pozadí hypokalcémie
2. Jakékoli onemocnění, které může ovlivnit metabolismus vápníku nebo kalcium-fosfátovou homeostázu nebo hladiny PTH jiné než HP, jako je aktivní hypertyreóza; Pagetova choroba kostí; těžká hypomagnezémie; diabetes mellitus 1. typu nebo nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu (HbA1C >9 %, dokumentovaný výsledek HbA1C získaný během 12 týdnů před screeningem je přijatelný); těžké a chronické onemocnění jater nebo ledvin; Cushingův syndrom; mnohočetný myelom; aktivní pankreatitida; podvýživa; křivice; nedávná prodloužená nehybnost; aktivní malignita (jiná než nízkorizikový dobře diferencovaný karcinom štítné žlázy nebo bazocelulární karcinom kůže); aktivní hyperparatyreóza; karcinom příštítných tělísek během 5 let před screeningem; akromegalie; nebo mnohočetná endokrinní neoplazie typu 1 a 2
3. Vysoce rizikový karcinom štítné žlázy do 2 let vyžadující supresi TSH
4. Užívání kličkových diuretik, vazačů fosfátů (jiných než doplňků vápníku), digoxinu, lithia, methotrexátu, biotinu >30 μg/den nebo systémových kortikosteroidů (jiných než jako substituční terapie)
5. Použití thiazidového diuretika během 4 týdnů před 24hodinovým sběrem moči, který má proběhnout 1 týden před návštěvou 1
6. Použití léků podobných PTH (ať už komerčně dostupných nebo prostřednictvím účasti ve zkušební studii), včetně PTH(1-84), PTH(1-34) nebo jiných N-terminálních fragmentů nebo analogů PTH nebo proteinu příbuzného PTH, do 4 týdnů před screeningem
7. Užívání jiných léků, o kterých je známo, že ovlivňují metabolismus vápníku a kostí, jako je kalcitonin, fluoridové tablety (>0,5 mg/den), stroncium nebo cinakalcet hydrochlorid během 12 týdnů před screeningem
8. Použití terapií osteoporózy, o kterých je známo, že ovlivňují metabolismus vápníku a kostí, tj. bisfosfonáty (perorální nebo intravenózní [IV]), denosumab, raloxifen nebo romosozumab během 2 let před screeningem
9. Nehypokalcemická záchvatová porucha s anamnézou záchvatu během 26 týdnů před screeningem
10. Zvýšené riziko osteosarkomu, jako jsou pacienti s Pagetovou chorobou kostí nebo nevysvětlitelným zvýšením alkalické fosfatázy, dědičnými poruchami predisponujícími k osteosarkomu nebo s předchozí anamnézou významné radiační terapie zevním paprskem nebo implantátem zahrnujícím skelet
11. Těhotné nebo kojící ženy
12. Muž, který má partnerku, která má v úmyslu otěhotnět nebo je v plodném věku a není ochoten během studie používat vhodné metody antikoncepce
13. Diagnostikovaná závislost na drogách nebo alkoholu do 3 let před screeningem
14. Chorobné procesy, které nepříznivě ovlivňují gastrointestinální absorpci, včetně syndromu krátkého střeva, významné resekce tenkého střeva, bypassu žaludku, tropické sprue, aktivní celiakie, aktivní ulcerózní kolitidy, aktivní Crohnovy choroby, gastroparézy a genových mutací AIRE s malabsorpcí
15. Chronické nebo těžké srdeční onemocnění během 26 týdnů před screeningem, včetně, ale bez omezení na, městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, těžkých nebo nekontrolovaných arytmií, bradykardie (klidová srdeční frekvence 165/95 v podmínkách hypertenze/úzkosti bílého pláště nemusí být vylučující a měření lze před randomizací opakovat
16. Cévní mozková příhoda během 5 let před screeningem
17. Během 26 týdnů před screeningem: akutní kolika v důsledku nefrolitiázy nebo akutní dna. Subjekty s asymptomatickými ledvinovými kameny jsou povoleny
18. Účast v jakékoli jiné intervenční studii, ve které došlo k přijetí zkoumaného léku nebo zařízení během 8 týdnů (nebo během 5,5násobku poločasu zkoušeného léku (podle toho, co nastane dříve)) před screeningem
19. Jakékoli onemocnění nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může vyžadovat léčbu nebo u kterého je nepravděpodobné, že subjekt studii zcela dokončí, nebo jakýkoli stav, který představuje nepřiměřené riziko z hodnoceného produktu nebo postupů, včetně léčených malignit, které se pravděpodobně v průběhu přibližnou dobu trvání zkoušky 3,5 roku
20. Známá alergie nebo citlivost na PTH nebo na kteroukoli pomocnou látku [metakresol, mannitol, kyselina jantarová, NaOH/(HCl)]
21. Pravděpodobně nevyhovující, pokud jde o zkušební chování
22. Jakýkoli jiný důvod, který by podle názoru zkoušejícího bránil subjektu dokončit účast nebo dodržet harmonogram hodnocení