A naponta alkalmazott TransCon PTH biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát vizsgáló kísérlet hypoparathyreosisban szenvedő felnőtteknél (PaTHway)

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak és nők, ≥18 évesek
2. Olyan alanyok, akik műtét utáni krónikus HP-vel vagy autoimmun, genetikai vagy idiopátiás HP-vel rendelkeznek legalább 26 hétig. A HP diagnózisát a történelmi hipokalcémia alapján állapítják meg, nem megfelelően alacsony szérum PTH-szint esetén

3. A minimális küszöbértéket meghaladó vagy azt meghaladó SoC (pl. kalcitriol, alfakalcidol, kalcium-kiegészítők) adagjaira vonatkozó követelmények:

   • Japánon kívüli országok esetében: 0,5 μg/nap kalcitriol vagy 1,0 μg/nap alfacalcidol ≥ 1,0 μg/nap (elemi) kalcium ≥ 800 mg/nap (pl. kalcium-citrát, kalcium-karbonát stb.) adagja legalább 12 héttel a szűrés előtt. Ezenkívül a kalcitriol vagy alfacalcidol vagy kalcium adagjának stabilnak kell lennie legalább 5 hétig a szűrés előtt.
   • Japán esetében: a kalcitriol ≥1,0 ​​μg/nap vagy az alfacalcidol ≥2,0 μg/nap dózisa szükséges legalább 12 hétig a szűrést megelőzően. Ezenkívül a calcitriol vagy alfacalcidol adagjának stabilnak kell lennie legalább 5 hétig a szűrés előtt. Csak Japánban (a helyi gyakorlat és étkezési szokások miatt) nincs előírás a kalcium-kiegészítők minimális adagjának túllépésére.

4. A táplálékkiegészítők optimalizálása a véletlen besorolást megelőzően a következő szérum célszintek elérése érdekében:

   • 25(OH) D-vitamin szint 20-80 ng/ml (49-200 nmol/L) és
   • Magnézium szint a normál tartományban, vagy éppen a normál tartomány alatt és
   • Albuminhoz igazított vagy ionizált sCa szint a normál tartományban, vagy éppen a normál tartomány alatt van
5. Az alany 24 órás uCa-kiválasztása ≥125 mg/24 óra (a szűrést megelőző 52 héten belül vagy a szűrési időszak alatt gyűjtött mintán)
6. BMI 17- 40 kg/m2 Szűréskor
7. ≤25 éves kor esetén az epifízis záródásának radiológiai bizonyítéka a nem domináns csukló és kéz röntgenfelvétele alapján
8. pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a normál laboratóriumi határokon belül az 1. látogatást megelőző 6 héten belül; ha az anamnézisben szereplő pajzsmirigyrák szuppresszív kezelés alatt áll, a TSH-szintnek ≥0,2 mIU/ml-nek kell lennie
9. Ha pajzsmirigyhormonpótló terápiával kezelik, az adagnak stabilnak kell lennie legalább 5 hétig a szűrés előtt
10. eGFR ≥30 ml/perc/1,73 m2 Vetítés alatt
11. Képes a vizsgálati gyógyszer napi szubkután öninjekciózására (vagy az injekció beadására kijelölt személy) előretöltött injekciós tollal
12. Képes és hajlandó írásos és aláírt, tájékozott beleegyezést adni a GCP-vel összhangban

Kizárási kritériumok:

1. Csökkent PTH-válasz (pszeudohypoparathyreosis), amelyet PTH-rezisztenciaként jellemeznek, emelkedett PTH-szinttel hipokalcémia hátterében
2. Bármilyen betegség, amely befolyásolhatja a kalcium-anyagcserét vagy a kalcium-foszfát homeosztázist vagy a PTH-szintet a HP-n kívül, például aktív pajzsmirigy-túlműködés; Paget csontbetegség; súlyos hipomagnézia; 1-es típusú diabetes mellitus vagy rosszul kontrollált 2-es típusú diabetes mellitus (HbA1C >9%, a szűrést megelőző 12 héten belül levont dokumentált HbA1C eredmény elfogadható); súlyos és krónikus máj- vagy vesebetegség; Cushing-szindróma; myeloma multiplex; aktív hasnyálmirigy-gyulladás; alultápláltság; angolkór; közelmúltban elhúzódó mozdulatlanság; aktív rosszindulatú daganat (kivéve az alacsony kockázatú, jól differenciált pajzsmirigyrákot vagy a bazálissejtes bőrrákot); aktív hyperparathyreosis; mellékpajzsmirigy karcinóma a szűrést megelőző 5 éven belül; akromegália; vagy többszörös endokrin neoplázia 1. és 2. típusú
3. Magas kockázatú pajzsmirigyrák 2 éven belül, amely a TSH szuppresszióját igényli
4. Loop diuretikumok, foszfátkötő szerek (a kalcium-kiegészítők kivételével), digoxin, lítium, metotrexát, biotin >30 μg/nap vagy szisztémás kortikoszteroidok (kivéve a helyettesítő terápia) használata
5. Tiazid diuretikum alkalmazása az 1. látogatást megelőző 1 héten belül tervezett 24 órás vizeletgyűjtést megelőző 4 héten belül
6. PTH-szerű gyógyszerek használata (akár kereskedelmi forgalomban kapható, akár vizsgálati kísérletben való részvétel révén), beleértve a PTH(1-84), PTH(1-34) vagy a PTH vagy PTH-rokon fehérje egyéb N-terminális fragmentumait vagy analógjait, a szűrést megelőző 4 héten belül
7. Egyéb, a kalcium- és csontanyagcserét befolyásoló gyógyszerek, például kalcitonin, fluorid tabletta (>0,5 mg/nap), stroncium vagy cinakalcet-hidroklorid alkalmazása a szűrést megelőző 12 héten belül
8. A kalcium- és csontanyagcserét befolyásoló osteoporosis-terápiák, azaz biszfoszfonát (orális vagy intravénás [IV]), denosumab, raloxifen vagy romosozumab terápiák alkalmazása a szűrést megelőző 2 éven belül
9. Nem hipokalcémiás görcsrohamos rendellenesség, amelynek a kórelőzményében görcsroham szerepelt a szűrést megelőző 26 héten belül
10. Az osteosarcoma megnövekedett kockázata, mint például a Paget-féle csontbetegségben szenvedők vagy az alkalikus foszfatáz megmagyarázhatatlan emelkedése, az oszteoszarkómára hajlamos örökletes rendellenességek, vagy akiknek a kórtörténetében jelentős, a csontvázat érintő külső sugár- vagy implantátum-sugárterápia szerepel.
11. Terhes vagy szoptató nők
12. Férfi, akinek női partnere terhességet tervez, vagy fogamzóképes, és nem hajlandó megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmazni a vizsgálat során
13. A szűrés előtt 3 éven belül diagnosztizáltak kábítószer- vagy alkoholfüggőséget
14. Betegségi folyamatok, amelyek hátrányosan befolyásolják a gyomor-bélrendszeri felszívódást, beleértve, de nem kizárólagosan a rövid bél szindrómát, a jelentős vékonybél reszekciót, a gyomor bypassot, a tropical sprue-t, az aktív cöliákiát, az aktív vastagbélgyulladást, az aktív Crohn-betegséget, a gastroparesist és az AIRE génmutációkat felszívódási zavarral
15. Krónikus vagy súlyos szívbetegség a szűrést megelőző 26 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a pangásos szívelégtelenséget, a szívinfarktust, a súlyos vagy kontrollálatlan szívritmuszavarokat, a bradycardiát (a nyugalmi pulzusszám 165/95 fehérköpeny-hipertónia/szorongás esetén nem feltétlenül kizáró és a mérés megismételhető a randomizálás előtt
16. Cerebrovascularis baleset a szűrést megelőző 5 éven belül
17. Szűrés előtt 26 héten belül: nephrolithiasis okozta akut kólika vagy akut köszvény. Tünetmentes vesekőben szenvedő betegek megengedettek
18. Részvétel bármely más olyan intervenciós vizsgálatban, amelyben a vizsgált gyógyszer vagy eszköz átvétele a szűrést megelőző 8 héten belül történt (vagy a vizsgált gyógyszer felezési idejének 5,5-szeresénél (amelyik előbb következik be)
19. Bármilyen betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kezelést igényelhet, vagy valószínűtlenné teszi, hogy az alany teljesen befejezze a vizsgálatot, vagy bármely olyan állapot, amely indokolatlan kockázatot jelent a vizsgálati termék vagy eljárások miatt, beleértve a kezelt rosszindulatú daganatokat, amelyek valószínűleg kiújulnak a próba körülbelül 3,5 éves időtartama
20. Ismert allergia vagy érzékenység PTH-ra vagy bármely segédanyagra [metakrezol, mannit, borostyánkősav, NaOH/(HCl)]
21. Valószínűleg nem felel meg a tárgyalás lefolytatásának
22. Bármilyen egyéb ok, amely a vizsgáló véleménye szerint akadályozná az alanyt abban, hogy részt vegyen vagy betartsa a vizsgálati ütemtervet