Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie k hodnocení lanraplenibu (LANRA) v kombinaci s gilteritinibem u účastníků s relapsem nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií (AML) s mutovaným FLT3

11. července 2024 aktualizováno: Kronos Bio

Fáze 1b/2 studie bezpečnosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a předběžné účinnosti selektivního inhibitoru SYK lanraplenibu (LANRA) v kombinaci s inhibitorem FLT3 Gilteritinibem u pacientů s relapsem nebo refrakterní AML s mutací FLT3

Primárním cílem této studie je vyhodnotit bezpečnost lanraplenibu (LANRA) v kombinaci s inhibitorem tyrozinkinázy 3 (FLT3) podobným FMS gilteritinibem u účastníků s relabující nebo refrakterní (R/R) FLT3-mutovanou akutní myeloidní leukémií ( AML).

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

24

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 990095
        • University of California Los Angeles (UCLA)
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30342
        • The Blood and Marrow Transplant Group of Georgia
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60637
        • University of Chicago Medical Center
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Texas
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75246
        • Texas Oncology - Baylor Charles A. Sammons Cancer Center
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Spojené státy, 53226
        • Froedtert Hospital
  • Španělsko
      • Barcelona, Španělsko, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona, Španělsko, 08908
        • Institut Català d'Oncologia - Hospital Duran i Reynals (ICO L'Hospitalet)
      • Barcelona, Španělsko, 170
        • Hospital Clinic De Barcelona
      • Cáceres, Španělsko, 10001
        • Hospital San Pedro de Alcantara
      • Madrid, Španělsko, 28040
        • Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
      • Valencia, Španělsko, 46026
        • Hospital Universitari i Politecnic La Fe
    • Avenida De Córdoba Sin Número
      • Madrid, Avenida De Córdoba Sin Número, Španělsko, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
    • Badalona
      • Barcelona, Badalona, Španělsko, 08916
        • Hospital Germans Trias i Pujol
    • Calle De Arturo Soria
      • Madrid, Calle De Arturo Soria, Španělsko, 270
        • MD Anderson Cancer Center Madrid

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Dospělí ≥18 let s akutní myeloidní leukémií (AML) a alespoň 1 předchozí linií léčby
  • Onemocnění mutované tyrozinkinázou 3 (FLT3) podobné FMS dokumentované v místní referenční laboratoři
  • Mít schopnost porozumět požadavkům a postupům studie a podepsat písemný informovaný souhlas
  • Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
  • Přiměřená funkce jater a ledvin
  • Protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN), pokud nedostáváte terapeutickou antikoagulaci
  • Negativní sérový test na ß-lidský choriový gonadotropin (HCG) u žen ve fertilním věku (WOCBP)
  • Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % potvrzená echokardiogramem (ECHO) nebo skenováním s více branami (MUGA)

Kritéria vyloučení:

  • Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) u leukémie
  • Klinické příznaky/symptomy leukostázy, u kterých selhala léčba, včetně hydroxyurey a/nebo leukaferézy trvající alespoň 3 dny
  • Těhotné nebo kojící ženy
  • Aktivní infekce hepatitidou B, C nebo infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
  • Diseminovaná intravaskulární koagulace s aktivním krvácením nebo známkami trombózy
  • Známé aktivní koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19)
  • Podání živé atenuované virové vakcíny během 35 dnů před cyklem 1 Den 1 (C1D1)
  • Nemyeloidní malignita v anamnéze kromě následujících: adekvátně léčený lokalizovaný bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže; cervikální karcinom in situ; povrchová rakovina močového měchýře; asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění, bez nutnosti terapie nebo vyžadující pouze hormonální terapii a s normálním prostatickým specifickým antigenem po dobu > 1 roku před zahájením studijní terapie; nebo jakákoli jiná rakovina, která byla v úplné remisi bez léčby ≥ 3 roky před zařazením
  • Klinicky významné onemocnění srdce
  • Prodloužení vrozené dlouhé míry mezi vlnou Q a vlnou T v intervalu elektrokardiogramu (QT) na začátku
  • Důkaz o probíhající nekontrolované systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci v době zahájení studie
  • Současné (do 30 dnů od zařazení do studie) polékové poškození jater, chronická aktivní hepatitida, alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, primární biliární cholangitida s neadekvátní odpovědí na kyselinu ursodeoxycholovou nebo jinou léčbu schválenou zdravotnickým úřadem, extrahepatální obstrukce způsobená cholelitiázou, cirhóza játra, orportální hypertenze
  • Pokračující (do 6 týdnů od zařazení do studie) jaterní encefalopatie
  • Probíhající imunosupresivní léčba, včetně systémové chemoterapie pro léčbu leukémie

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: LANRA 20 mg QD + Gilteritinib 120 mg QD
Účastníci dostávali LANRA 20 mg jednou denně (QD) jako perorální tablety v po sobě jdoucích 28denních cyklech počínaje cyklem 1 dne 1. Účastníci také dostávali gilteritinib 120 mg QD jako perorální tablety v po sobě jdoucích 28denních cyklech počínaje cyklem 1 dne 2. Účastníci dostávali léčbu až do progrese/relapsu nebo nedostatků alespoň částečné remise (PR) po 6 měsících studijní léčby, intolerance nebo odstoupení od léčby účastníkem nebo zkoušejícím studie.
Lék: Lanraplenib
Orálně prostřednictvím tablet
Ostatní jména:
  • LANRA
Lék: Gilteritinib
Orálně prostřednictvím tablet
Ostatní jména:
  • XOSPATA®
Experimentální: LANRA 40 mg QD + Gilteritinib 120 mg QD
Účastníci dostávali LANRA 40 mg QD jako perorální tablety v po sobě jdoucích 28denních cyklech počínaje 1. cyklem dne 1. Účastníci také dostávali gilteritinib 120 mg QD jako perorální tablety v po sobě jdoucích 28denních cyklech počínaje cyklem 1 dne 2. Účastníci dostávali léčbu až do progrese /relaps nebo nedostatek alespoň PR po 6 měsících studijní léčby, nesnášenlivost nebo odstoupení od léčby účastníkem nebo zkoušejícím studie.
Lék: Lanraplenib
Orálně prostřednictvím tablet
Ostatní jména:
  • LANRA
Lék: Gilteritinib
Orálně prostřednictvím tablet
Ostatní jména:
  • XOSPATA®
Experimentální: LANRA 60 mg QD + Gilteritinib 120 mg QD
Účastníci dostávali LANRA 60 mg QD jako perorální tablety v po sobě jdoucích 28denních cyklech počínaje 1. cyklem dne 1. Účastníci také dostávali gilteritinib 120 mg QD jako perorální tablety v po sobě jdoucích 28denních cyklech počínaje cyklem 1 dne 2. Účastníci dostávali léčbu až do progrese /relaps nebo nedostatek alespoň PR po 6 měsících studijní léčby, nesnášenlivost nebo odstoupení od léčby účastníkem nebo zkoušejícím studie.
Lék: Lanraplenib
Orálně prostřednictvím tablet
Ostatní jména:
  • LANRA
Lék: Gilteritinib
Orálně prostřednictvím tablet
Ostatní jména:
  • XOSPATA®
Experimentální: LANRA 90 mg QD + Gilteritinib 120 mg QD
Účastníci dostávali LANRA 90 mg QD jako perorální tablety v po sobě jdoucích 28denních cyklech počínaje 1. cyklem dne 1. Účastníci také dostávali gilteritinib 120 mg QD jako perorální tablety v po sobě jdoucích 28denních cyklech počínaje cyklem 1 dne 2. Účastníci dostávali léčbu až do progrese /relaps nebo nedostatek alespoň PR po 6 měsících studijní léčby, nesnášenlivost nebo odstoupení od léčby účastníkem nebo zkoušejícím studie.
Lék: Lanraplenib
Orálně prostřednictvím tablet
Ostatní jména:
  • LANRA
Lék: Gilteritinib
Orálně prostřednictvím tablet
Ostatní jména:
  • XOSPATA®

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků, kteří zažili nežádoucí příhodu související s léčbou (TEAE)
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 (každý cyklus byl 28 dní) až 30 dní po poslední dávce buď LANRA nebo gilteritinibu nebo zahájení neprotokolové antileukemické léčby, podle toho, co nastane dříve (maximální délka léčby byla 183 dní)

TEAE byl jakýkoli nepříznivý nebo nezamýšlený příznak, příznak, laboratorní abnormalita nebo onemocnění (nové nebo exacerbované) dočasně spojené s užíváním studovaného léku, ať už jsou považovány za kauzálně související se studovaným lékem, nebo ne, které začaly po první dávce z nejstarší studie léčivo prostřednictvím zahájení nebo návštěvy na konci léčby, podle toho, která je nižší než protokol proti leukemické léčbě.

Vážný TEAE byl definován jako jakýkoli TEAE, který:

  • Výsledkem byla smrt.
  • Byl životu nebezpečný.
  • Vyžadována nebo prodloužena předchozí hospitalizace.
  • Výsledkem je invalidita/neschopnost.
  • Byla to vrozená anomálie/vrozená vada.
  • Vyšetřovatel to považoval za významnou zdravotní událost.

TEAE byly hodnoceny podle závažnosti na základě kritérií National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0 takto:

  • Stupeň 1 - Mírný.
  • Stupeň 2 - Střední.
  • Stupeň 3 - Těžký.
  • Stupeň 4 - Život ohrožující.
  • Stupeň 5 - Smrt související s nežádoucí příhodou (AE).
Cyklus 1 Den 1 (každý cyklus byl 28 dní) až 30 dní po poslední dávce buď LANRA nebo gilteritinibu nebo zahájení neprotokolové antileukemické léčby, podle toho, co nastane dříve (maximální délka léčby byla 183 dní)
Počet účastníků, kteří zažili toxicitu omezující dávku (DLT) pro LANRA
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 před podáním dávky Cyklus 2 Den 1 (každý cyklus byl 28 dní)

DLT byla definována jako kterákoli z následujících situací, které se vyskytly během období hodnocení DLT:

  • Nehematologická toxicita stupně ≥ 3, která alespoň možná souvisela s LANRA (s uvedenými výjimkami).
  • Jakákoli toxicita, která vedla k podání < 80 % kumulativní dávky cyklu 1 pro LANRA nebo gilteritinib.
  • Neutropenie nebo trombocytopenie 4. stupně trvající > 28 dní po zahájení léčby, která nebyla připisována aktivní akutní myeloidní leukémii (AML) a byla přinejmenším možná v souvislosti s LANRA.
  • Jakákoli toxicita, která vedla ke snížení dávky LANRA v cyklu 1.

DLT byly hodnoceny podle závažnosti na základě NCI-CTCAE verze 5.0 takto:

  • Stupeň 3 - Těžký.
  • Stupeň 4 - Život ohrožující.
Cyklus 1 Den 1 před podáním dávky Cyklus 2 Den 1 (každý cyklus byl 28 dní)
Maximální tolerovaná dávka (MTD)/doporučená dávka 2. fáze (RP2D) LANRA v kombinaci se standardními dávkami gilteritinibu
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 před podáním dávky Cyklus 2 Den 1 (každý cyklus byl 28 dní)
MTD/RP2D byla definována jako nejvyšší dávka s buď 0 ze 3 nebo ne více než 1 ze 6 pacientů s DLT souvisejícími s LANRA. Všechna rozhodnutí týkající se eskalace dávky, včetně prohlášení MTD/RP2D, byla učiněna komisí pro eskalaci dávky (DEC).
Cyklus 1 Den 1 před podáním dávky Cyklus 2 Den 1 (každý cyklus byl 28 dní)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) LANRA
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Cmax byla odvozena z plazmatických koncentrací LANRA za použití standardních nekompartmentových metod a skutečných časů odběru vzorků.
Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Čas do Cmax (Tmax) LANRA
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Tmax byl odvozen z plazmatických koncentrací LANRA za použití standardních nekompartmentových metod a skutečných časů odběru vzorků.
Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Oblast plazmatické koncentrace x časová křivka od hodiny 0 do posledního měřitelného časového bodu (AUC0-poslední) LANRA
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
AUC0-last byla odvozena z plazmatických koncentrací LANRA za použití standardních nekompartmentových metod a skutečných časů odběru vzorků.
Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Cmax gilteritinibu
Časové okno: Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Cmax byla odvozena z plazmatických koncentrací gilteritinibu za použití standardních nekompartmentových metod a skutečných časů odběru vzorků.
Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Tmax gilteritinibu
Časové okno: Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Tmax byl odvozen z plazmatických koncentrací gilteritinibu za použití standardních nekompartmentových metod a skutečných časů odběru vzorků.
Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
AUC0-last Gilteritinibu
Časové okno: Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
AUC0-last byla odvozena z plazmatických koncentrací gilteritinibu za použití standardních nekompartmentových metod a skutečných časů odběru vzorků.
Cyklus 1 Den 15: Před dávkou a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po dávce.
Kompozitní míra kompletní remise (cCR) podle evropských kritérií LeukemiaNet (ELN) 2017
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 do výskytu dokumentované CR nebo CRh (maximální doba sledování byla 16,1 měsíce).

Procento účastníků s cCR zahrnovalo CR a CR s částečným hematologickým zotavením (CRh).

CR požadovala všechny následující, podle kritérií ELN 2017:

  • Výbuchy kostní dřeně < 5 %.
  • Absence cirkulujících rázů a rázů Auerovými tyčemi.
  • Absence extramedulárního onemocnění (tj. leukémie mimo kostní dřeň potvrzená biopsií).
  • Absolutní počet neutrofilů > 1,0 x 10^9/L (1 000/μL).
  • Počet krevních destiček >100 x 10^9/L (100 000/μL).

CRh vyžadoval všechna výše uvedená kritéria CR kromě níže uvedených:

  • Absolutní počet neutrofilů > 0,5 x 10^9/L (500/μL) a/nebo;
  • Počet krevních destiček > 50 x 10^9/L (50 000/μL).
Cyklus 1 Den 1 do výskytu dokumentované CR nebo CRh (maximální doba sledování byla 16,1 měsíce).
Doba odezvy (DOR)
Časové okno: Od první kvalifikující odpovědi (CR/CRh) do relapsu nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální doba sledování byla 16,1 měsíce).

DOR byl definován jako doba od první kvalifikační odpovědi (CR/CRh) do relapsu nebo smrti z jakékoli příčiny, jak bylo hodnoceno výzkumnými pracovníky studie.

CR vyžadovala všechny následující:

  • Výbuchy kostní dřeně < 5 %.
  • Absence cirkulujících rázů a rázů Auerovými tyčemi.
  • Absence extramedulárního onemocnění (tj. leukémie mimo kostní dřeň potvrzená biopsií).
  • Absolutní počet neutrofilů > 1,0 x 10^9/L (1 000/μL).
  • Počet krevních destiček >100 x 10^9/L (100 000/μL).

CRh vyžadoval všechna výše uvedená kritéria CR kromě níže uvedených:

  • Absolutní počet neutrofilů > 0,5 x 10^9/L (500/μL) a/nebo;
  • Počet krevních destiček > 50 x 10^9/L (50 000/μL).

Relaps byl definován jako znovuobjevení cirkulujících blastů nebo ≥ 5 % blastů v kostní dřeni, které nelze přičíst žádné jiné příčině, nebo jako znovuobjevení cytologicky nebo biopsií dokumentovaného extramedulárního onemocnění.
Od první kvalifikující odpovědi (CR/CRh) do relapsu nebo smrti z jakékoli příčiny (maximální doba sledování byla 16,1 měsíce).
Přežití bez událostí (EFS)
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 do selhání léčby (tj. nedosažení CR nebo CRh, relaps z CR/CRh nebo úmrtí z jakékoli příčiny) (maximální doba sledování byla 16,1 měsíce).

EFS byl definován jako doba od začátku léčby do selhání léčby (tj. nedosažení CR/CRh, relapsu z CR/CRh nebo úmrtí z jakékoli příčiny).

CR vyžadovala všechny následující:

  • Výbuchy kostní dřeně < 5 %.
  • Absence cirkulujících rázů a rázů Auerovými tyčemi.
  • Absence extramedulárního onemocnění (tj. leukémie mimo kostní dřeň potvrzená biopsií).
  • Absolutní počet neutrofilů > 1,0 x 10^9/L (1 000/μL).
  • Počet krevních destiček >100 x 10^9/L (100 000/μL).

CRh vyžadoval všechna výše uvedená kritéria CR kromě níže uvedených:

  • Absolutní počet neutrofilů > 0,5 x 10^9/L (500/μL) a/nebo;
  • Počet krevních destiček > 50 x 10^9/L (50 000/μL).

Relaps byl definován jako znovuobjevení cirkulujících blastů nebo ≥ 5 % blastů v kostní dřeni, které nelze přičíst žádné jiné příčině, nebo jako znovuobjevení cytologicky nebo biopsií dokumentovaného extramedulárního onemocnění.
Cyklus 1 Den 1 do selhání léčby (tj. nedosažení CR nebo CRh, relaps z CR/CRh nebo úmrtí z jakékoli příčiny) (maximální doba sledování byla 16,1 měsíce).
Celkové přežití
Časové okno: Zařazení až do smrti z jakékoli příčiny (maximální doba sledování byla 16,1 měsíce).
Celkové přežití bylo definováno jako doba od zařazení do studie do smrti z jakékoli příčiny. Celkové přežití bylo odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy metodologie.
Zařazení až do smrti z jakékoli příčiny (maximální doba sledování byla 16,1 měsíce).

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Kronos Bio

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

5. srpna 2022

Primární dokončení (Aktuální)

9. dubna 2024

Dokončení studie (Aktuální)

9. dubna 2024

Termíny zápisu do studia

První předloženo

25. srpna 2021

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

25. srpna 2021

První zveřejněno (Aktuální)

31. srpna 2021

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

7. srpna 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

11. července 2024

Naposledy ověřeno

1. července 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • KB-LANRA- 1001
  • 2022-001279-15 (Číslo EudraCT)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Akutní myeloidní leukémie

Klinické studie na Lanraplenib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Montenegro

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit