Studie olaparibu a pembrolizumabu u lidí s trojnásobně negativním karcinomem prsu (TNBC) nebo HER2 negativním karcinomem prsu s pozitivním hormonálním receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat protokol podle úsudku vyšetřovatele

• Nově diagnostikované histologicky potvrzené stadium T1c-3N0-3:

  1. TNBC (negativita ER/PgR bude definována pomocí IHC podle kritérií ASCO/CAP/negativita HER2 bude definována pomocí testů ISH nebo IHC podle kritérií ASCO/CAP) NEBO
  2. HER2 negativní karcinom prsu s pozitivními hormonálními receptory definovaný podle kritérií ASCO/CAP
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1
• Minimální velikost nádoru 1,5 cm
• Všichni pacienti musí mít zárodečnou mutaci v BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C nebo RAD51D.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Souhlas pacienta s podstoupením vhodného chirurgického zákroku včetně, je-li to indikováno, operace axilárních lymfatických uzlin a částečné nebo úplné mastektomie po dokončení neoadjuvantní léčby. Poznámka: O zvážení neoadjuvantní léčby rozhodne tým managementu onemocnění na základě podtypů a minimální velikosti nádoru.
• Výchozí hodnota LVEF ≥ 53 % měřená pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenů s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
• Mít adekvátní orgánovou funkci definovanou následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii

• Hematologické

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
  • Krevní destičky ≥100 000/μL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

• Renální

  • Kreatinin OR ≤1,5 ​​× ULN OR
  • Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN

• Jaterní

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN Mohou být zařazeni pacienti se známým Gilbertovým syndromem, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN.
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) definovanou institucionálními směrnicemi NEBO
  2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci počínaje okamžikem informovaného souhlasu, během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby (pembrolizumab, olaparib) podle místního standardu péče.
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním antikoncepce počínaje okamžikem informovaného souhlasu, během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby (pembrolizumab, olaparib) a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

• Invazivní karcinom prsu v anamnéze
• Rakovina prsu stadia IV (metastatická).
• Předchozí systémová terapie pro léčbu a prevenci rakoviny prsu
• Kontraindikace vyšetření magnetickou rezonancí a/nebo alergie na intravenózní kontrastní gadolinium
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137).
• Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních X 3 let před screeningem. Poznámka: Účastníci s bazaliomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo cervikálním karcinomem in situ nejsou vyloučeni. Pacientky s předchozím duktálním/lobulárním karcinomem in situ nejsou vyloučeny, pokud byly léčeny výhradně mastektomií > 3 roky před diagnózou současného karcinomu prsu.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab nebo olaparib a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Závažné infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii.

• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

  A. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo pro prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV).
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).
• Má známou anamnézu aktivní TBC Bacillus Tuberculosis.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před začátkem studie. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Poznámka: Pokud mezi screeningovým těhotenským testem a jeho provedením uplynulo 72 hodin a musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studijní medikaci.
• Pacientkám, které podstoupily hCG-stimulaci pro odběr vajíček jako součást zachování plodnosti během 7 dnů před zahájením léčby, je léčba povolena i přes pozitivní těhotenský test.