Studie biomarkerů: Pacienti se srdečním selháním v ohrožení

Výzkumníci navrhují, že polypeptid neurofilament light (NfL) by mohl sloužit jako prognostický biomarker v krvi, který může pomoci předpovídat klinickou progresi časné VCID a identifikovat jedince před VCID-symptomatickým srdečním selháním stadia II-IV. Naším konečným cílem bude použít hladiny NfL v krvi jako faktor obohacování pro zařazení do kritéria způsobilosti pro klinické studie k identifikaci pacientů, u kterých je větší pravděpodobnost rozvoje VCID/ADRD. Tento projekt stanoví výchozí a 12měsíční longitudinální hodnoty NfL u pacientů se srdečním selháním s rizikem VCID a určí souvislost mezi absolutními hladinami NfL s měřením kognitivních funkcí u účastníků se srdečním selháním stadia II, III a IV. Vyšetřovatelé také určí, zda výchozí hladiny NfL předpovídají změnu kognitivní funkce v průběhu 12 měsíců. Vyšetřovatelé budou zkoumat, zda je látka Ang-(1-7) bezpečná a účinná pro zlepšení kognitivní poruchy u pacientů se srdečním selháním. Tento projekt stanoví, zda léčba Ang-(1-7) modifikuje absolutní hladiny plazmatického Nfl a změnu těchto hodnot během 12 měsíců.

Nábor způsobilých pacientů bude řešen na Banner University Medical Center-North Campus Clinic C poté, co byli pacienti prohlédnuti za účelem standardní návštěvy kliniky. Pacienti, kteří jsou vyšetřováni na srdeční selhání, budou sledováni v Sarver Heart Center. Zdravotní záznamy pacientů se srdečním selháním mohou být předem prověřeny, než budou kontaktováni pro účast v tomto projektu. Kardiolog nebo personál kliniky seznámí pacienta se studií a může mu předložit leták. Pokud pacient oznámí lékaři nebo personálu kliniky, že by se chtěl dozvědět o výzkumné studii, se svolením účastníka kontaktuje lékař nebo personál kliniky člena výzkumného personálu, který prodiskutuje nebo naplánuje čas podrobně probrat účast s pacientem. Účastnické lékařské záznamy budou přístupné k určení kardiovaskulárního zdravotního stavu.

Pokud má pacient zájem, vyškolený personál studie projde s pacientem formulář informovaného souhlasu (ICF) v dostupném soukromém pokoji. Během procesu souhlasu se studií bude vysvětlen účel, postupy a rizika studie. Každá část formuláře souhlasu (v příloze) bude zkontrolována společně s účastníkem. Výzkumník bude vyžadovat otázky a poskytne dostatek času na odpovědi. Potenciálním účastníkům bude jasné, že účast v této studii je zcela dobrovolná a péče o účastníky nebude ovlivněna rozhodnutími o účasti v této studii. Účastník bude také požádán, aby podepsal dodatek k formuláři souhlasu týkající se sdílení dat s kolegy. Kopii podepsaného souhlasu obdrží každý účastník. Podepsané formuláře souhlasu budou uloženy v uzamčené kartotéce v laboratoři a poté uloženy v budově psychologie. Odhadovaný čas pro nábor a souhlas subjektů na tomto místě bude trvat 30–60 minut, což umožňuje čas na otázky/odpovědi. Potenciálním účastníkům, kteří by chtěli více času, bude poskytnut ICF, který si odnesou domů a zhodnotí aspekty studie. K osobnímu vyřízení souhlasu bude naplánována návštěva. Způsobilí účastníci mohou být také kontaktováni telefonicky, aby projednali studii, ale ICF bude podepsána osobně.

Účastníci absolvují léčebný trénink/"testovací" procedury na klinice Sarver s vyškoleným personálem kliniky. Lék Ang-(1-7) bude uložen ve vyšetřovací lékárně Banner.

Behaviorální výzkum bude prováděn na University of Arizona v budově psychologie a/nebo v budově Biosciences Research Laboratories (BSRL). Data budou shromažďována na počítačích pomocí softwaru pro prezentaci stimulů a pomocí pera a papíru a bude trvat přibližně 2 hodiny a budou analyzována pomocí statistického softwaru. Výzkumní asistenti budou vyškoleni hlavním zkoušejícím, aby pomohli s náborem a schvalováním účastníků studie, prováděním studijních postupů a kódováním a analýzami dat.

Nábor a prověřování:

Pacienti, u kterých se hodnotí srdeční selhání, budou viděni na klinice BUMC-North Campus Clinic C. Zdravotní záznamy pacientů se srdečním selháním mohou být před kontaktováním pro účast v tomto projektu předem prověřeny. Kardiolog nebo personál kliniky seznámí pacienta se studií a může mu předložit leták (v příloze). Pokud pacient oznámí lékaři nebo personálu kliniky, že by se chtěl dozvědět o výzkumné studii, lékař nebo personál kliniky kontaktuje člena výzkumného personálu, který prodiskutuje nebo naplánuje čas k podrobnému projednání účasti s pacient. Účastnické lékařské záznamy budou přístupné k určení kardiovaskulárního zdravotního stavu. Po projevení zájmu o studii budou účastníci prověřováni z hlediska způsobilosti buď osobně během pravidelné návštěvy kliniky, nebo telefonicky. Se svolením účastníka bude výzkumný personál kontaktovat účastníka, aby vyplnil screeningový formulář (informace, které budou získány, zahrnují věk, pohlaví, rasu/etnický původ, vzdělání, kouření, stav srdečních chorob a současné léky, komorbidity, jako je diabetes mellitus, funkce ledvin, chronické plicní onemocnění, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární onemocnění, hypertenze, anamnéza Covid-19 (demografický formulář a dotazník Covid-19 jsou přiloženy). Pokud se prověřování provádí po telefonu, před zahájením bude účastníkům přečteno prohlášení o zveřejnění (v příloze), které ujišťuje, že všechny poskytnuté informace jsou důvěrné a budou použity pouze k určení způsobilosti k účasti.

Přehled procedur:

Po provedení screeningu bude naplánováno základní testování, které bude trvat přibližně 3 hodiny. Sezení trvající také přibližně 3 hodiny bude zahrnovat kognitivní testování a odběr krve. Dotazníky dostanou účastníci také při úvodní návštěvě i při následné 12měsíční návštěvě, jejíž vyplnění zabere přibližně půl hodiny. Po dokončení základního hodnocení bude účastníkům naplánováno 12měsíční sledování, které bude zahrnovat odběr krve a neuropsychologické testování a bude trvat přibližně 2,5 hodiny. Účastníci budou každý druhý měsíc vyzváni výzkumným personálem, aby jim poskytli krátkou aktualizaci (každý přibližně 10 minut, celkem 50 minut) (přiložený scénář) o změnách zdravotního stavu a o zvýšení souladu s 12měsíčním sledováním. Celkový přibližný časový závazek = 8 hodin 20 minut.

Účastníci, kteří jsou zařazeni do klinického hodnocení, budou naplánováni na čtyři schůzky. Základní testovací sezení, medikační trénink, druhé kognitivní testování a odběr krve – po 12týdenním injekčním období a 12měsíční sledování.

Dotazníky dostanou účastníci také při úvodní návštěvě i při následné 12měsíční návštěvě, jejichž vyplnění zabere přibližně půl hodiny. Po dokončení základního hodnocení přejdou účastníci na

Klinice Sarver dokončí školení o medikaci a „vyzkouší“ procedury, bude to trvat přibližně 2 hodiny. Účastníci poté začnou 12týdenní kúru denních injekcí Ang-(1-7). Účastníci absolvují druhé kolo neuropsychologického testování a další odběr krve. Účastníci budou naplánováni na 12měsíční sledování, které bude zahrnovat odběr krve a neuropsychologické testování a bude trvat přibližně 2,5 hodiny. Účastníci budou voláni týdně po dobu 12 týdnů trvání injekcí a poté každý druhý měsíc až do 12měsíčního sledování. Tyto výzvy mají zajistit, že s injekcemi vše probíhá v pořádku, a zvýšit dodržování 12měsíčního sledování. Během těchto hovorů bude účastníkům položeno několik otázek týkajících se jakýchkoli aktualizací nebo změn zdravotního stavu (přibližně 10 minut každý, celkem 160 minut). Celkový přibližný časový závazek = 14 hodin a 40 minut.

Odběr krve. Účastníci podstoupí odběr plné krve venepunkčním odběrem krve. Postupy odběru krve bude provádět flebotom na University of Arizona. Flebotomista bude nosit nelatexové rukavice, zkontroluje, zda účastník není alergický na alkohol, sterilizuje kůži pomocí tamponu na přípravu alkoholu a všechny použité ostré předměty odhodí do nádoby na ostré předměty. Krev bude předzpracována a uložena v mrazáku -80. Odběry krve budou použity k získání hladin NfL, genetických dat, pro test PepSeq k měření virových peptidů, k vyšetření zánětlivých biomarkerů, k vyšetření markerů metabolického zdraví a dalších možných markerů souvisejících s kognicemi a stárnutím.

Neuropsychologické vyšetření. Testy budou prováděny na začátku, po 12týdenním injekčním období a při 12měsíčním sledování. Každé sezení bude trvat přibližně 2 hodiny. Kognitivní testy hodnotí paměť (verbální/vizuální asociativní paměť, rozpoznávání, separace vzorů), exekutivní funkce (aktualizace/pracovní paměť, inhibice, přepínání), rychlost zpracování (jednoduchá, komplexní) a percepční rozlišování. Testy byly vybrány z experimentální literatury o kognitivním stárnutí pro zvýšení citlivosti na individuální variabilitu normálního stárnutí. Testy paměti (asociativní paměť, paměť separace vzorů) jsou zvláště citlivé na fungování hipokampu. Budou provedeny další klinické neuropsychologické testy včetně MOCA, AVLT a NAART, což nám umožní porovnat naše účastníky se stávajícími kohortami, jako je NACC a ADNI, a vyhodnotit potenciál preklinické demence. (Viz přiložený soubor (NfL IRB Test and Questionnaire Descriptions.docx) pro testovací podněty a popisy a také záznamové listy v TestMaterialsRecordSheets.pdf.) Některé z těchto testů se provádějí pomocí tužky a papíru, jiné jsou na počítači. Účastníci budou mít během testovacích sezení podle potřeby přestávky. The Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; https://www.hrsa.gov/behavioral-health) budou podávány k vyhodnocení deprese (přiloženo v Dotaznících.pdf dokument)

Průzkumy/dotazníky. Účastník obdrží na základní návštěvě balíček různých dotazníků hodnotících životní styl, spánek a aktivity, které buď vyplní během návštěvy, nebo si je mezi návštěvami vezme domů. Tento balíček může obsahovat Pittsburghský index kvality spánku, Světovou zdravotnickou organizací Plán hodnocení zdravotního postižení 2.0, Dotazník kvality života Světové zdravotnické organizace, Rychlé hodnocení fyzické aktivity, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire a Instrumental Activities of Daily Living Survey. Vyšetřovatelé také rozdají dotazník o Covid-19. Tento dotazník může být účastníkům zaslán prostřednictvím odkazu pomocí online formuláře nebo poskytnut jako dotazník tužkou a papírem. Účelem tohoto dotazníku je získat vhled do historie COVID-19 účastníka a zjistit, zda existuje vztah k poznání. Tento dotazník může být účastníkům poskytnut spolu s formulářem pro zveřejnění před procesem souhlasu. Dotazníky zaberou asi půl hodiny na každou návštěvu.

Studie subkutánních injekcí (s.c.). Léčba bude podávána subkutánní (podkožní) injekcí jednou denně do podbřišku, přední nebo boční strany stehna nebo horní části paže po dobu 12 týdnů. Účastníkům bude podávána léčba buď Ang-(1-7) nebo fyziologickým roztokem. Účastníci budou slepí k přiřazení léků. Tyto injekce budou muset podat účastníci nebo pečovatel po absolvování zvukového a vizuálního školení. Bude vyžadován „testovací“ postup prokazující odbornou způsobilost. Postup "test-out" bude s účastníky podrobně prodiskutován výzkumným personálem. Subkutánní injekce si běžně aplikují sami doma pacienti, kteří potřebují k léčbě diabetu terapie, jako je inzulín.

Účastníci budou požádáni, aby vyplnili denní protokol o léčbě (v příloze). Protokol bude zahrnovat, kdy byla injekce studie každý den dokončena. Kromě toho vyšetřovatelé požádají účastníky, aby zaznamenali jakékoli rozdíly v pocitech nebo možné nežádoucí příhody, které si účastník všimne a které mohou nebo nemusí souviset s injekcemi studie.

Jednou za 10 dní bude k doručení studovaného léku, injekčních stříkaček a protokolu o léčbě do domu účastníka použita kurýrní služba.