Biomarker-Studie: Risikopatienten mit Herzinsuffizienz

Die Forscher schlagen vor, dass das Polypeptid Neurofilament Light (NfL) als prognostischer Biomarker im Blut dienen könnte, der bei der Vorhersage des klinischen Fortschreitens bei früher VCID helfen und Personen mit Prä-VCID-Symptomen mit Herzinsuffizienz im Stadium II-IV identifizieren kann. Unser ultimatives Ziel wird es sein, die NfL-Spiegel im Blut als Anreicherungsfaktor für die Aufnahme in das Zulassungskriterium für klinische Studien zu verwenden, um Patienten zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit VCID/ADRD entwickeln. Dieses Projekt wird Ausgangs- und 12-Monats-Längsschnitt-NfL-Werte bei Herzinsuffizienzpatienten mit VCID-Risiko ermitteln und den Zusammenhang zwischen absoluten NfL-Werten und Messwerten der kognitiven Funktion bei Teilnehmern mit Herzinsuffizienz im Stadium II, III und IV bestimmen. Die Ermittler werden auch bestimmen, ob die Ausgangswerte von NfL eine Veränderung der kognitiven Funktion über einen Zeitraum von 12 Monaten vorhersagen. Die Forscher werden untersuchen, ob die Substanz Ang-(1-7) sicher und wirksam zur Verbesserung der kognitiven Beeinträchtigung bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist. Dieses Projekt wird feststellen, ob die Behandlung mit Ang-(1-7) die absoluten Plasmaspiegel von Nfl und die Veränderung dieser Werte über 12 Monate verändert.

Die Rekrutierung geeigneter Patienten wird an der Klinik C des Banner University Medical Center-North Campus angegangen, nachdem die Patienten für einen Besuch in einer Standard-Behandlungsklinik gesehen wurden. Patienten, die auf Herzinsuffizienz untersucht werden, werden im Sarver Heart Center untersucht. Die Krankenakten der Patienten mit Herzinsuffizienz können vorab überprüft werden, bevor sie zur Teilnahme an diesem Projekt kontaktiert werden. Der Kardiologe oder das Klinikpersonal stellt dem Patienten die Studie vor und kann den Flyer überreichen. Wenn der Patient dem Arzt oder dem Klinikpersonal mitteilt, dass er/sie mehr über die Forschungsstudie erfahren möchte, wird der Arzt oder das Klinikpersonal mit Zustimmung des Teilnehmers einen Mitarbeiter des Forschungspersonals kontaktieren, der einen Termin besprechen oder vereinbaren wird Besprechen Sie die Teilnahme im Detail mit dem Patienten. Auf die Krankenakten der Teilnehmer wird zugegriffen, um die Vorgeschichte der kardiovaskulären Gesundheit zu bestimmen.

Wenn ein Patient interessiert ist, geht geschultes Studienpersonal mit dem Patienten in einem verfügbaren Privatzimmer die Einverständniserklärung (ICF) durch. Während des Studieneinwilligungsverfahrens werden Zweck, Verfahren und Risiken der Studie erläutert. Jeder Abschnitt des Einwilligungsformulars (im Anhang) wird gemeinsam mit dem Teilnehmer überprüft. Der Forscher wird Fragen stellen und genügend Zeit für Antworten einräumen. Potenziellen Teilnehmern wird deutlich gemacht, dass die Teilnahme an dieser Studie völlig freiwillig ist und die Betreuung der Teilnehmer durch die Entscheidung über die Teilnahme an dieser Studie nicht beeinflusst wird. Der Teilnehmer wird auch gebeten, einen Nachtrag zur Einwilligungserklärung bezüglich der Weitergabe von Daten an Kollegen zu unterzeichnen. Jedem Teilnehmer wird eine Kopie der unterschriebenen Einverständniserklärung ausgehändigt. Unterschriebene Einverständniserklärungen werden in einem verschlossenen Aktenschrank im Labor und dann im Psychologiegebäude aufbewahrt. Die geschätzte Zeit für die Rekrutierung und Zustimmung der Probanden an diesem Ort wird 30-60 Minuten dauern, wobei eine Zeit für Fragen/Antworten berücksichtigt wird. Potenzielle Teilnehmer, die mehr Zeit wünschen, erhalten eine ICF, die sie mit nach Hause nehmen und die Aspekte der Studie überprüfen können. Ein Besuch wird geplant, um die Zustimmung persönlich abzuschließen. Berechtigte Teilnehmer können auch telefonisch kontaktiert werden, um die Studie zu besprechen, aber die ICF würde persönlich unterzeichnet werden.

Die Teilnehmer absolvieren die Medikationsschulung/"Test-out"-Verfahren in der Sarver-Klinik mit geschultem Klinikpersonal. Das Medikament Ang-(1-7) wird in einer Banner Investigational Pharmacy aufbewahrt.

Verhaltensforschung wird an der University of Arizona im Psychologiegebäude und/oder im Gebäude der Biosciences Research Laboratories (BSRL) durchgeführt. Die Daten werden auf Computern mit Stimulus-Präsentationssoftware und mit Stift und Papier gesammelt, dauern etwa 2 Stunden und werden mit Statistiksoftware analysiert. Forschungsassistenten werden vom Hauptforscher geschult, um bei der Rekrutierung und Einwilligung von Studienteilnehmern, der Durchführung von Studienverfahren sowie der Datencodierung und -analyse zu helfen.

Rekrutierung und Screening:

Patienten, die auf Herzinsuffizienz untersucht werden, werden in der BUMC-North Campus Clinic C untersucht. Die Krankenakten der Patienten mit Herzinsuffizienz können vorab überprüft werden, bevor sie für die Teilnahme an diesem Projekt kontaktiert werden. Der Kardiologe oder das Klinikpersonal stellt dem Patienten die Studie vor und kann den Flyer (im Anhang) überreichen. Wenn der Patient dem Arzt oder dem Klinikpersonal mitteilt, dass er/sie mehr über die Forschungsstudie erfahren möchte, wird der Arzt oder das Klinikpersonal mit einem Mitglied des Forschungspersonals Kontakt aufnehmen, das einen Termin besprechen oder vereinbaren wird, um die Teilnahme im Detail zu besprechen der Patient. Auf die Krankenakten der Teilnehmer wird zugegriffen, um die Vorgeschichte der kardiovaskulären Gesundheit zu bestimmen. Nachdem sie ihr Interesse an der Studie bekundet haben, werden die Teilnehmer entweder persönlich während eines regelmäßig geplanten Klinikbesuchs oder telefonisch auf ihre Eignung hin überprüft. Mit Zustimmung des Teilnehmers wird das Forschungspersonal den Teilnehmer kontaktieren, um das Screening-Formular auszufüllen (zu den eingeholten Informationen gehören Alter, Geschlecht, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Bildung, Raucherstatus, Status von Herzerkrankungen und aktuelle Medikamente, Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, Nierenfunktion, chronische Lungenerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Erkrankung, Bluthochdruck, Vorgeschichte von Covid-19 (demografisches Formular und Covid-19-Fragebogen sind beigefügt). Wenn das Screening telefonisch durchgeführt wird, wird den Teilnehmern vor Beginn eine Offenlegungserklärung (im Anhang) vorgelesen, in der versichert wird, dass alle angegebenen Informationen vertraulich sind und nur zur Feststellung der Teilnahmeberechtigung verwendet werden.

Übersicht der Verfahren:

Nach dem Screening wird eine Baseline-Testsitzung geplant, die etwa 3 Stunden dauert. Die Sitzung dauert ebenfalls etwa 3 Stunden und beinhaltet kognitive Tests und eine Blutabnahme. Sowohl beim Erstbesuch als auch beim Folgebesuch nach 12 Monaten werden den Teilnehmern Fragebögen ausgehändigt, deren Ausfüllen etwa eine halbe Stunde in Anspruch nimmt. Nach Abschluss einer Grundlinienbewertung werden die Teilnehmer für eine 12-monatige Nachuntersuchung eingeplant, die eine Blutentnahme und neuropsychologische Tests umfasst und etwa 2,5 Stunden dauert. Die Teilnehmer werden alle zwei Monate vom Forschungspersonal angerufen, um sich kurz über Änderungen des Gesundheitszustands zu informieren (jeweils etwa 10 Minuten, insgesamt 50 Minuten) (Skript beigefügt) und die Einhaltung der 12-Monats-Nachsorge zu verbessern. Ungefährer Zeitaufwand insgesamt = 8 Stunden, 20 Minuten.

Teilnehmer, die an der klinischen Studie teilnehmen, werden für vier Termine eingeplant. Eine Baseline-Testsitzung, eine Medikationstrainingssitzung, ein zweiter kognitiver Test und eine Blutentnahme – nach der 12-wöchigen Injektionsperiode und einer 12-monatigen Nachsorge.

Sowohl beim Erstbesuch als auch beim Folgebesuch nach 12 Monaten werden den Teilnehmern Fragebögen ausgehändigt, deren Ausfüllen etwa eine halbe Stunde in Anspruch nimmt. Nach Abschluss einer Basisbewertung gehen die Teilnehmer zum

Sarver-Klinik, um die Medikationsschulung abzuschließen und die Verfahren „auszuprobieren“, dies dauert ungefähr 2 Stunden. Die Teilnehmer beginnen dann einen 12-wöchigen Kurs mit täglichen Injektionen von Ang-(1-7). Die Teilnehmer absolvieren eine zweite Runde neuropsychologischer Tests und eine weitere Blutabnahme. Die Teilnehmer werden für eine 12-monatige Nachsorge angesetzt, die eine Blutabnahme und neuropsychologische Tests umfasst und ungefähr 2,5 Stunden dauern wird. Die Teilnehmer werden für die 12-wöchige Dauer der Injektionen wöchentlich und dann alle zwei Monate bis zur 12-monatigen Nachuntersuchung angerufen. Diese Anrufe sollen sicherstellen, dass mit den Injektionen alles in Ordnung ist, und die Einhaltung der 12-Monats-Nachsorge erhöhen. Während dieser Anrufe werden den Teilnehmern mehrere Fragen zu Aktualisierungen oder Änderungen des Gesundheitszustands gestellt (jeweils etwa 10 Minuten, insgesamt 160 Minuten). Ungefährer Gesamtzeitaufwand = 14 Stunden und 40 Minuten.

Blutabnahme. Die Teilnehmer werden der Entnahme von Vollblut durch Venenpunktion unterzogen. Blutentnahmeverfahren werden von einem Phlebotomiker an der University of Arizona durchgeführt. Der Phlebotomist trägt latexfreie Handschuhe, überprüft, ob der Teilnehmer nicht allergisch gegen Alkohol ist, sterilisiert die Haut mit einem Alkoholvorbereitungspad und entsorgt alle gebrauchten scharfen Gegenstände in einem Entsorgungsbehälter für scharfe Gegenstände. Blut wird vorverarbeitet und in einem -80 Gefrierschrank gelagert. Blutentnahmen werden verwendet, um NfL-Spiegel, genetische Daten für einen PepSeq-Assay zur Messung viraler Peptide, zur Untersuchung von entzündlichen Biomarkern, zur Untersuchung von metabolischen Gesundheitsmarkern und anderen möglichen Markern im Zusammenhang mit Kognition und Alterung zu erhalten.

Neuropsychologische Tests. Die Tests werden zu Studienbeginn, nach der 12-wöchigen Injektionsperiode und bei der 12-monatigen Nachuntersuchung durchgeführt. Jede Sitzung dauert ungefähr 2 Stunden. Die kognitiven Tests bewerten Gedächtnis (verbales/visuelles assoziatives Gedächtnis, Erkennung, Mustertrennung), exekutive Funktionen (Aktualisierung/Arbeitsgedächtnis, Hemmung, Umschaltung), Verarbeitungsgeschwindigkeit (einfach, komplex) und Wahrnehmungsunterscheidung. Es wurden Tests aus der experimentellen Literatur zum kognitiven Altern ausgewählt, um die Sensitivität gegenüber individueller Variabilität beim normalen Altern zu erhöhen. Gedächtnistests (assoziatives Gedächtnis, Mustertrennungsgedächtnis) sind besonders empfindlich für die Funktion des Hippocampus. Zusätzliche klinische neuropsychologische Tests werden durchgeführt, einschließlich MOCA, AVLT und NAART, die es uns ermöglichen, unsere Teilnehmer mit bestehenden Kohorten wie NACC und ADNI zu vergleichen und das Potenzial für präklinische Demenz zu bewerten. (Siehe beigefügte Datei (NfL IRB Test and Questionnaire Descriptions.docx) für Testreize und Beschreibungen sowie die Aufzeichnungsblätter in TestMaterialsRecordSheets.pdf.) Einige dieser Tests werden mit Stift und Papier durchgeführt, andere werden am Computer durchgeführt. Den Teilnehmern werden während der Testsitzungen nach Bedarf Pausen eingeräumt. Der Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9; https://www.hrsa.gov/behavioral-health) wird verabreicht, um Depressionen zu bewerten (im Anhang der Questionnaires.pdf dokumentieren)

Umfragen/Fragebögen. Ein Paket mit verschiedenen Fragebögen zur Bewertung von Lebensstil, Schlaf und Aktivitäten wird dem Teilnehmer beim Basisbesuch ausgehändigt, der entweder während des Besuchs ausgefüllt oder zwischen den Besuchen mit nach Hause genommen werden kann. Dieses Paket kann den Pittsburgh Sleep Quality Index, den World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0, den World Health Organization Quality of Life Questionnaire, Rapid Assessment of Physical Activity, den Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire und die Instrumental Activities of Daily Living Survey enthalten. Die Ermittler werden auch einen Fragebogen zu Covid-19 ausfüllen. Dieser Fragebogen kann den Teilnehmern über einen Link über ein Online-Formular zugesandt oder als Stift-und-Papier-Fragebogen abgegeben werden. Der Zweck dieses Fragebogens besteht darin, einen Einblick in die Covid-19-Geschichte des Teilnehmers zu erhalten und zu untersuchen, ob ein Zusammenhang mit Kognition besteht. Dieser Fragebogen kann den Teilnehmern zusammen mit dem Offenlegungsformular vor dem Zustimmungsverfahren ausgehändigt werden. Die Fragebögen dauern bei jedem Besuch etwa eine halbe Stunde.

Untersuchen Sie subkutane Injektionen (s.c.). Die Behandlung wird über einen Zeitraum von 12 Wochen einmal täglich durch subkutane (unter die Haut) Injektion in den Unterbauch, die Vorderseite oder Seite des Oberschenkels oder den Oberarm verabreicht. Die Teilnehmer erhalten eine Behandlung mit entweder Ang-(1-7) oder Kochsalzlösung. Die Teilnehmer sind für die Medikamentenzuweisung blind. Diese Injektionen müssen von den Teilnehmern oder einer Pflegekraft verabreicht werden, nachdem sie eine Audio- und visuelle Schulung erhalten haben. Ein „Test-out“-Verfahren zum Nachweis der Befähigung ist erforderlich. Das „Test-out“-Verfahren wird von den wissenschaftlichen Mitarbeitern mit den Teilnehmern ausführlich besprochen. Subkutane Injektionen werden routinemäßig zu Hause von Patienten selbst verabreicht, die Therapien wie Insulin zur Behandlung von Diabetes benötigen.

Die Teilnehmer werden gebeten, ein tägliches Behandlungsprotokoll auszufüllen (im Anhang). Das Protokoll enthält jeden Tag, wann die Studieninjektion abgeschlossen war. Darüber hinaus werden die Prüfärzte verlangen, dass die Teilnehmer alle Unterschiede im Gefühl oder mögliche unerwünschte Ereignisse aufzeichnen, die der Teilnehmer bemerkt und die möglicherweise mit den Studieninjektionen zusammenhängen oder nicht.

Ein Kurierdienst wird verwendet, um das Studienmedikament, die Spritzen und das Behandlungsprotokoll einmal alle 10 Tage zum Haus des Teilnehmers zu liefern.