Studio sui biomarcatori: pazienti con insufficienza cardiaca a rischio

I ricercatori stanno proponendo che il polipeptide del neurofilamento leggero (NfL) possa fungere da biomarcatore prognostico nel sangue che può aiutare a prevedere la progressione clinica nella VCID precoce e identificare gli individui pre-VCID-sintomatici con insufficienza cardiaca in stadio II-IV. Il nostro obiettivo finale sarà utilizzare i livelli di NfL nel sangue come fattore di arricchimento dell'arruolamento per il criterio di ammissibilità della sperimentazione clinica per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di sviluppare VCID/ADRD. Questo progetto stabilirà i valori NfL al basale e longitudinali a 12 mesi nei pazienti con insufficienza cardiaca a rischio di VCID e determinerà l'associazione tra i livelli assoluti di NfL con le misure della funzione cognitiva nei partecipanti con insufficienza cardiaca di stadio II, III e IV. Gli investigatori determineranno anche se i livelli basali di NfL prevedono il cambiamento nella funzione cognitiva in un periodo di 12 mesi. Gli investigatori esamineranno se la sostanza Ang-(1-7) è sicura ed efficace per migliorare il deterioramento cognitivo nei pazienti con insufficienza cardiaca. Questo progetto stabilirà se il trattamento con Ang-(1-7) modifica i livelli assoluti di Nfl plasmatico e la variazione di questi valori nell'arco di 12 mesi.

Il reclutamento di pazienti idonei verrà affrontato presso la clinica C del Banner University Medical Center-North Campus dopo che i pazienti sono stati visitati per una visita clinica standard. I pazienti valutati per insufficienza cardiaca saranno visitati presso il Sarver Heart Center. Le cartelle cliniche dei pazienti con scompenso cardiaco possono essere preselezionate prima di essere contattate per la partecipazione a questo progetto. Il cardiologo o il personale della clinica presenteranno lo studio al paziente e potranno presentare il volantino. Se il paziente indica al medico o al personale della clinica che desidera conoscere lo studio di ricerca, con il permesso del partecipante, il medico o il personale della clinica contatterà un membro del personale di ricerca, che discuterà o fisserà un orario per discutere dettagliatamente la partecipazione con il paziente. Si accederà alle cartelle cliniche dei partecipanti per determinare la storia della salute cardiovascolare.

Se un paziente è interessato, il personale dello studio addestrato esaminerà il modulo di consenso informato (ICF) con il paziente in una stanza privata disponibile. Durante il processo di consenso allo studio, verranno spiegati lo scopo, le procedure e i rischi dello studio. Ogni sezione del modulo di consenso (allegato) sarà esaminata insieme al partecipante. Il ricercatore solleciterà domande e concederà ampio tempo per le risposte. Sarà chiarito ai potenziali partecipanti che la partecipazione a questo studio è completamente volontaria e la cura dei partecipanti non sarà influenzata dalle decisioni relative alla partecipazione a questo studio. Al partecipante verrà inoltre chiesto di firmare un addendum al modulo di consenso relativo alla condivisione dei dati con i colleghi. Una copia del modulo di consenso firmato sarà consegnata a ciascun partecipante. I moduli di consenso firmati verranno archiviati in un archivio chiuso a chiave nel laboratorio e quindi archiviati nell'edificio di psicologia. Il tempo stimato per il reclutamento e il consenso dei soggetti in questa sede richiederà 30-60 minuti tenendo conto di un tempo di domande/risposte. I potenziali partecipanti che desiderano più tempo riceveranno un ICF da portare a casa e rivedere gli aspetti dello studio. Verrà programmata una visita per completare il consenso di persona. I partecipanti idonei possono anche essere contattati telefonicamente per discutere lo studio, ma l'ICF dovrebbe essere firmato di persona.

I partecipanti completeranno la formazione sui farmaci/le procedure di "test out" presso la clinica Sarver con personale clinico qualificato. Il farmaco Ang-(1-7) sarà conservato presso una Banner Investigational Pharmacy.

La ricerca comportamentale sarà condotta presso l'Università dell'Arizona nell'edificio di psicologia e/o presso l'edificio dei laboratori di ricerca sulle bioscienze (BSRL). I dati saranno raccolti su computer utilizzando un software di presentazione dello stimolo e utilizzando carta e penna e richiederanno circa 2 ore e saranno analizzati utilizzando un software statistico. Gli assistenti di ricerca saranno formati dal ricercatore principale per aiutare con il reclutamento e il consenso dei partecipanti allo studio, condurre le procedure di studio e codificare e analizzare i dati.

Reclutamento e selezione:

I pazienti valutati per l'insufficienza cardiaca saranno visitati presso la BUMC-North Campus Clinic C. Le cartelle cliniche dei pazienti con insufficienza cardiaca possono essere preselezionate prima di essere contattate per la partecipazione a questo progetto. Il cardiologo o il personale della clinica presenteranno lo studio al paziente e potranno presentare il volantino (allegato). Se il paziente indica al medico o al personale della clinica che desidera conoscere lo studio di ricerca, il medico o il personale della clinica contatterà un membro del personale di ricerca, che discuterà o fisserà un momento per discutere la partecipazione in dettaglio con il paziente. Si accederà alle cartelle cliniche dei partecipanti per determinare la storia della salute cardiovascolare. Dopo aver indicato l'interesse per lo studio, i partecipanti verranno sottoposti a screening per l'idoneità di persona durante una visita clinica regolarmente programmata o per telefono. Con il permesso del partecipante, il personale di ricerca contatterà il partecipante per completare il modulo di screening (le informazioni che saranno ottenute includono età, sesso, razza/etnia, istruzione, abitudine al fumo, stato di malattia cardiaca e farmaci attuali, comorbilità come diabete mellito, funzionalità renale, malattia polmonare cronica, insufficienza cardiaca congestizia, malattia cerebrovascolare, ipertensione, storia di Covid-19 (modulo demografico e questionario Covid-19 in allegato). Se lo screening viene condotto per telefono, prima di iniziare, ai partecipanti verrà letta una dichiarazione informativa (in allegato) che assicura che tutte le informazioni fornite sono riservate e saranno utilizzate solo per determinare l'idoneità alla partecipazione.

Panoramica delle procedure:

Una volta selezionato, verrà programmata una sessione di test di base della durata di circa 3 ore. La sessione, anch'essa della durata di circa 3 ore, comprenderà test cognitivi e un prelievo di sangue. Verranno inoltre forniti questionari ai partecipanti sia alla visita iniziale che alla visita di follow-up di 12 mesi che richiederà circa mezz'ora per la compilazione. Dopo il completamento di una valutazione di base, i partecipanti saranno programmati per un follow-up di 12 mesi, che includerà un prelievo di sangue e test neuropsicologici e richiederà circa 2,5 ore. I partecipanti saranno chiamati ogni due mesi dal personale di ricerca per un breve aggiornamento (circa 10 minuti ciascuno, 50 minuti in totale) (script allegato) sui cambiamenti dello stato di salute e per aumentare la conformità con il follow-up di 12 mesi. Tempo totale approssimativo di impegno = 8 ore e 20 minuti.

I partecipanti che sono arruolati nella sperimentazione clinica saranno programmati per quattro appuntamenti. Una sessione di test di base, una sessione di formazione sui farmaci, un secondo test cognitivo e prelievo di sangue - dopo il periodo di iniezione di 12 settimane e un follow-up di 12 mesi.

Verranno inoltre forniti questionari ai partecipanti sia alla visita iniziale che alla visita di follow-up di 12 mesi, che richiederà circa mezz'ora per la compilazione. Dopo il completamento di una valutazione di base, i partecipanti andranno al

Sarver per completare la formazione sui farmaci e le procedure di "test", ci vorranno circa 2 ore. I partecipanti inizieranno quindi un corso di 12 settimane di iniezioni giornaliere di Ang- (1-7). I partecipanti completeranno un secondo ciclo di test neuropsicologici e un altro prelievo di sangue. I partecipanti saranno programmati per un follow-up di 12 mesi, che includerà un prelievo di sangue e test neuropsicologici e richiederà circa 2,5 ore. I partecipanti verranno chiamati settimanalmente per la durata di 12 settimane delle iniezioni e poi ogni due mesi fino al follow-up di 12 mesi. Queste chiamate servono a garantire che tutto vada bene con le iniezioni e ad aumentare la conformità con il follow-up di 12 mesi. Durante queste chiamate, ai partecipanti verranno poste diverse domande riguardanti eventuali aggiornamenti o modifiche allo stato di salute (circa 10 minuti ciascuna, 160 minuti totali). Totale tempo di impegno approssimativo = 14 ore e 40 minuti.

Prelievo di sangue. I partecipanti saranno sottoposti alla raccolta di sangue intero tramite prelievo di sangue da venipuntura. Le procedure di prelievo del sangue saranno condotte da un flebotomo presso l'Università dell'Arizona. Il flebotomo indosserà guanti non in lattice, verificherà che il partecipante non sia allergico all'alcol, sterilizzerà la pelle utilizzando un tampone imbevuto di alcol e smaltirà tutti gli oggetti taglienti usati in un contenitore per lo smaltimento di oggetti taglienti. Il sangue verrà pretrattato e conservato in un congelatore a -80°. I prelievi di sangue verranno utilizzati per ottenere i livelli di NfL, i dati genetici, per un test PepSeq per misurare i peptidi virali, per esaminare i biomarcatori infiammatori, per esaminare i marcatori di salute metabolica e altri possibili marcatori correlati alla cognizione e all'invecchiamento.

Test neuropsicologici. I test verranno somministrati al basale, dopo il periodo di iniezione di 12 settimane e al follow-up di 12 mesi. Ogni sessione durerà circa 2 ore. I test cognitivi valutano la memoria (memoria associativa verbale/visiva, riconoscimento, separazione di pattern), le funzioni esecutive (aggiornamento/memoria di lavoro, inibizione, commutazione), la velocità di elaborazione (semplice, complessa) e la discriminazione percettiva. I test sono stati scelti dalla letteratura sperimentale sull'invecchiamento cognitivo per aumentare la sensibilità alla variabilità individuale nell'invecchiamento normale. I test di memoria (memoria associativa, memoria di separazione dei modelli) sono particolarmente sensibili al funzionamento dell'ippocampo. Verranno somministrati ulteriori test neuropsicologici clinici tra cui MOCA, AVLT e NAART, consentendoci di confrontare i nostri partecipanti con coorti esistenti come NACC e ADNI e di valutare il potenziale di demenza preclinica. (Vedi file allegato (NfL IRB Test and Questionnaire Descriptions.docx) per gli stimoli e le descrizioni dei test, nonché i fogli di registrazione in TestMaterialsRecordSheets.pdf.) Alcuni di questi test vengono dati utilizzando carta e penna, altri sono al computer. Ai partecipanti verranno concesse pause durante le sessioni di test, se necessario. Il questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9; https://www.hrsa.gov/behavioral-health) saranno somministrati per valutare la depressione (allegato al Questionnaires.pdf documento)

Sondaggi/Questionari. Un pacchetto di vari questionari che valutano lo stile di vita, il sonno e le attività verrà consegnato al partecipante alla visita di riferimento per essere compilato durante la visita o essere portato a casa tra una visita e l'altra. Questo pacchetto può includere il Pittsburgh Sleep Quality Index, il programma di valutazione della disabilità dell'Organizzazione mondiale della sanità 2.0, il questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione mondiale della sanità, la valutazione rapida dell'attività fisica, il questionario sulla cardiomiopatia di Kansas City e l'indagine sulle attività strumentali della vita quotidiana. Gli investigatori forniranno anche un questionario su Covid-19. Questo questionario può essere inviato ai partecipanti tramite un collegamento utilizzando un modulo online o fornito come questionario cartaceo. Lo scopo di questo questionario è ottenere informazioni sulla storia del Covid-19 del partecipante ed esaminare se esiste una relazione con la cognizione. Questo questionario può essere somministrato ai partecipanti con il modulo di informativa prima del processo di consenso. I questionari dureranno circa mezz'ora per ogni visita.

Studia le iniezioni sottocutanee (s.c.). Il trattamento verrà somministrato mediante iniezione sottocutanea (sotto la pelle) una volta al giorno nell'addome inferiore, nella parte anteriore o laterale della coscia o nella parte superiore del braccio per un ciclo di 12 settimane. Ai partecipanti verrà somministrato un trattamento con Ang- (1-7) o soluzione salina. I partecipanti saranno ciechi all'assegnazione del farmaco. Queste iniezioni dovranno essere somministrate dai partecipanti o da un assistente dopo aver ricevuto una formazione audiovisiva. Sarà richiesta una procedura di "test-out" che dimostri la competenza. La procedura di "test-out" sarà discussa in dettaglio con i partecipanti dal personale di ricerca. Le iniezioni sottocutanee vengono abitualmente autosomministrate a casa dai pazienti che richiedono terapie come l'insulina per il trattamento del diabete.

Ai partecipanti verrà chiesto di completare un registro di trattamento giornaliero (allegato). Il registro includerà quando l'iniezione dello studio è stata completata ogni giorno. Inoltre, gli investigatori chiederanno ai partecipanti di registrare eventuali differenze nei sentimenti o possibili eventi avversi che il partecipante nota che possono o meno essere correlati alle iniezioni dello studio.

Verrà utilizzato un servizio di corriere per consegnare il farmaco oggetto dello studio, le siringhe e il registro del trattamento a casa del partecipante una volta ogni 10 giorni.