生物标志物研究：处于危险中的心力衰竭患者

研究人员提出，神经丝轻链 (NfL) 多肽可作为血液中的预后生物标志物，有助于预测早期 VCID 的临床进展，并识别具有 II-IV 期心力衰竭的前 VCID 症状个体。 我们的最终目标是使用血液中的 NfL 水平作为临床试验资格标准的注册富集因素，以确定更有可能发展为 VCID/ADRD 的患者。 该项目将确定有 VCID 风险的心力衰竭患者的基线和 12 个月纵向 NfL 值，并确定 NfL 绝对水平与 II、III 和 IV 期心力衰竭参与者的认知功能测量之间的关联。 研究人员还将确定 NfL 的基线水平是否可以预测 12 个月内认知功能的变化。 研究人员将检查 Ang-(1-7) 物质对于改善心力衰竭患者的认知障碍是否安全有效。 该项目将确定用 Ang-(1-7) 治疗是否会改变血浆 Nfl 的绝对水平以及这些值在 12 个月内的变化。

在患者接受标准护理门诊就诊后，将在班纳大学医学中心-北校区诊所 C 招募符合条件的患者。 接受心力衰竭评估的患者将在 Sarver 心脏中心就诊。 心力衰竭患者的医疗记录可能会在被联系参与该项目之前进行预筛选。 心脏病专家或诊所工作人员将向患者介绍这项研究，并可能出示传单。 如果患者向医生或诊所工作人员表明他/她想了解研究，在参与者的许可下，医生或诊所工作人员将联系研究人员，他们将讨论或安排时间与患者详细讨论参与。 将访问参与者的病历以确定心血管健康史。

如果患者有兴趣，训练有素的研究人员将在可用的私人房间内与患者一起完成知情同意书 (ICF)。 在研究同意过程中，将解释研究的目的、程序和风险。 同意书的每个部分（附后）将与参与者一起审查。 研究人员将征求问题并留出充足的时间来回答。 将向潜在参与者明确表示，参与本研究完全是自愿的，参与者的护理不会受到有关参与本研究的决定的影响。 参与者还将被要求签署一份关于与同事共享数据的同意书附录。 将向每位参与者提供一份已签署的同意书副本。 签署的同意书将存放在实验室一个上锁的文件柜中，然后存放在心理学楼。 在此位置招募和同意受试者的估计时间将需要 30-60 分钟，允许提问/回答时间。 想要更多时间的潜在参与者将获得 ICF 带回家并审查研究的各个方面。 将安排一次访问以亲自完成同意。 也可以通过电话联系符合条件的参与者讨论研究，但 ICF 将亲自签署。

参与者将在 Sarver 诊所与训练有素的诊所工作人员一起完成药物培训/“测试”程序。 Ang-(1-7) 药物将保存在 Banner Investigational Pharmacy 中。

行为研究将在亚利桑那大学的心理学大楼和/或生物科学研究实验室 (BSRL) 大楼进行。 数据将使用刺激演示软件并使用笔和纸在计算机上收集，大约需要 2 小时，并将使用统计软件进行分析。 研究助理将由首席研究员进行培训，以帮助招募和同意研究参与者、执行研究程序以及数据编码和分析。

招聘和筛选：

接受心力衰竭评估的患者将在 BUMC 北校区诊所 C 就诊。心力衰竭患者的医疗记录可能会在联系参与该项目之前进行预筛选。 心脏病专家或诊所工作人员将向患者介绍这项研究，并可能出示传单（附后）。 如果患者向医生或诊所工作人员表示他/她想了解研究，医生或诊所工作人员将联系研究人员，他们将讨论或安排时间详细讨论参与患者。 将访问参与者的病历以确定心血管健康史。 在表明对研究感兴趣后，将在定期安排的诊所访问期间亲自或通过电话筛选参与者的资格。 在参与者的许可下，研究人员将联系参与者以填写筛选表（将获得的信息包括年龄、性别、种族/民族、教育、吸烟状况、心脏病状况和当前药物治疗、糖尿病等合并症、肾功能、慢性肺病、充血性心力衰竭、脑血管疾病、高血压、Covid-19 病史（人口统计表和 Covid-19 问卷附后）。 如果筛选是通过电话进行的，则在开始之前，参与者将阅读一份披露声明（随附），确保提供的所有信息都是保密的，并且仅用于确定参与资格。

程序概述：

筛选后，将安排持续约 3 小时的基线测试。 持续约 3 小时的会议将包括认知测试和抽血。 在初次访问和 12 个月的后续访问中，还将向参与者提供调查问卷，大约需要半小时来填写。 完成基线评估后，参与者将被安排进行为期 12 个月的随访，其中包括抽血和神经心理学测试，大约需要 2.5 小时。 研究人员每两个月将召集参与者进行一次简短的更新（每次约 10 分钟，总共 50 分钟）（附脚本）健康状况的变化，并提高对 12 个月随访的依从性。 总大约时间承诺 = 8 小时 20 分钟。

参加临床试验的参与者将被安排进行四次预约。 基线测试课程、药物训练课程、第二次认知测试和抽血——在 12 周的注射期和 12 个月的随访之后。

在初次访问和 12 个月的后续访问中，还将向参与者提供调查问卷，大约需要半小时来填写。 完成基线评估后，参与者将前往

Sarver诊所完成药物培训和“测试出来”的程序，这大约需要2个小时。 然后，参与者将开始为期 12 周的每日注射 Ang-(1-7) 的疗程。 参与者将完成第二轮神经心理学测试和另一次抽血。 参与者将被安排进行为期 12 个月的随访，其中包括抽血和神经心理测试，大约需要 2.5 小时。 在为期 12 周的注射期间，每周都会召集参与者，然后每隔一个月召集一次，直到进行 12 个月的随访。 这些电话是为了确保注射一切顺利，并提高对 12 个月随访的依从性。 在这些电话会议中，参与者将被问到几个关于健康状况更新或变化的问题（每个问题大约 10 分钟，总共 160 分钟）。 总大约时间承诺 = 14 小时 40 分钟。

抽血。 参与者将通过静脉穿刺抽血收集全血。 抽血程序将由亚利桑那大学的抽血师进行。 抽血师将戴上非乳胶手套，检查参与者是否对酒精过敏，使用酒精准备垫对皮肤进行消毒，并将所有用过的尖锐物品丢弃在尖锐物品处理容器中。 血液将被预处理并储存在-80 冰箱中。 抽血将用于获取 NfL 水平、遗传数据，用于 PepSeq 测定以测量病毒肽、检查炎症生物标志物、检查代谢健康标志物以及与认知和衰老相关的其他可能标志物。

神经心理学测试。 将在基线、12 周注射期后和 12 个月随访时进行测试。 每个会话将持续约 2 小时。 认知测试评估记忆（语言/视觉联想记忆、识别、模式分离）、执行功能（更新/工作记忆、抑制、转换）、处理速度（简单、复杂）和知觉辨别。 测试选自实验性认知老化文献，以增加对正常老化中个体差异的敏感性。 记忆测试（联想记忆、模式分离记忆）对海马体功能特别敏感。 将进行额外的临床神经心理学测试，包括 MOCA、AVLT 和 NAART，使我们能够将我们的参与者与现有队列（如 NACC 和 ADNI）进行比较，并评估临床前痴呆的可能性。 （参见附件（NfL IRB 测试和问卷描述.docx） 用于测试刺激和描述以及 TestMaterialsRecordSheets.pdf 中的记录表。） 其中一些测试使用笔和纸进行，其他测试则在计算机上进行。 根据需要，参与者将在测试期间获得休息。 患者健康问卷 9 (PHQ-9; https://www.hrsa.gov/behavioral-health) 将被管理以评估抑郁症（附在 Questionnaires.pdf 中 文档）

调查/问卷。 在基线访问时，将向参与者提供一包评估生活方式、睡眠和活动的各种问卷，以便在访问期间填写或在访问之间带回家。 该数据包可能包括匹兹堡睡眠质量指数、世界卫生组织残疾评估表 2.0、世界卫生组织生活质量问卷、身体活动快速评估、堪萨斯城心肌病问卷和日常生活工具活动调查。 调查人员还将提供有关 Covid-19 的调查问卷。 该调查问卷可以使用在线表格通过链接发送给参与者，也可以以纸笔调查问卷的形式提供。 本问卷的目的是深入了解参与者的 Covid-19 历史，并检查是否与认知有关。 在同意过程之前，可以将此问卷与披露表一起提供给参与者。 每次访问的问卷调查大约需要半小时。

研究皮下注射 (s.c.)。 治疗将通过皮下（皮下）注射每天一次在下腹部、大腿前部或侧面或上臂进行，持续 12 周。 参与者将接受 Ang-(1-7) 或生理盐水治疗。 参与者将对药物分配视而不见。 这些注射需要由参与者或护理人员在接受音频和视觉培训后进行。 将需要一个证明熟练程度的“测试”程序。 研究人员将与参与者详细讨论“测试”程序。 皮下注射通常由需要胰岛素等疗法的患者在家中自行进行，以治疗糖尿病。

将要求参与者完成每日治疗日志（附后）。 日志将包括每天完成研究注射的时间。 此外，调查人员将要求参与者记录参与者注意到的任何感觉差异或可能的不良事件，这些差异可能与研究注射有关，也可能无关。

将使用快递服务将研究药物、注射器和治疗日志每 10 天运送到参与者家中一次。