Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Léčba chronického ekzému rukou perorálním roflumilastem (HERO)

14. listopadu 2023 aktualizováno: Jacob Pontoppidan Thyssen

Léčba chronického ekzému rukou perorálním roflumilastem (HERO) – randomizovaná kontrolovaná studie

Tato studie je multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie s otevřeným rozšířením.

Účelem a cílem této studie je prozkoumat účinnost a bezpečnost roflumilastu (PDE4-inhibitor) u dospělých pacientů s chronickým ekzémem ruky (CHE).

Pacienti budou dostávat 16týdenní léčbu buď roflumilastem, nebo tabletami s placebem. Poté obě skupiny pokračují v otevřené léčbě po dobu 12 týdnů, kdy obě skupiny dostanou léčbu roflumilastem.

Přehled studie

Detailní popis

Tato studie bude zkoumat účinnost a bezpečnost roflumilastu u dospělých pacientů s CHE a předpokládá se, že u pacientů léčených perorálním roflumilastem (500 mikrogramů jednou denně) dojde ke zlepšení jejich středně těžké až těžké CHE (měřeno indexem závažnosti ekzému na rukou (HECSI)) a změnit kožní mikrobiom. Za druhé se předpokládá, že u pacientů léčených perorálním roflumilastem dojde ke zlepšení funkce plic a úbytku hmotnosti.

Tato studie zahrnuje dvě fáze:

Fáze 1: 20 pacientů bude dostávat 500 mikrogramové tablety roflumilastu jednou denně po dobu 16 týdnů, zatímco 20 pacientů bude dostávat placebo jednou denně po dobu 16 týdnů.

Fáze 2: Všem 40 pacientům z fáze 1 bude podávána 500 mikrogramová tableta roflumilastu jednou denně po dobu 12 týdnů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

40

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 75 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Věk ≥ 18 let
  • Věk ≤ 75 let
  • HECSI ≥ 18 (středně těžký až těžký ekzém rukou)
  • IGA-CHE ≥ 3
  • Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 20 kg/m2
  • Negativní těhotenský test (pouze ženy ve fertilním věku (viz bod 2.8))
  • Ochota používat bezpečnou antikoncepční metodu během celé studie a alespoň 1 týden po ukončení léčby (-5násobek plazmatického poločasu Roflumilastu). To odpovídá pouze potenciálu plodnosti žen
  • Mluví, rozumí a čte dánsky.

Kritéria vyloučení:

  • Těžké imunologické onemocnění, např. HIV, systémový lupus a systémová skleróza
  • Diagnostika současné tuberkulózy
  • Současná virová hepatitida
  • Srdeční selhání v anamnéze (NYHA III-IV)
  • Středně těžké nebo těžké selhání jater v anamnéze (Child-Pugh B-C)
  • Současná nebo bývalá deprese se sebevražednými myšlenkami
  • Lokální léčba (protizánětlivá) u chronického ekzému rukou 14 dní před randomizací
  • Lokální léčba (protizánětlivá) pro chronický ekzém rukou během studie
  • Systémová léčba chronického ekzému ruky 28 dní před randomizací
  • Systémová terapie chronického ekzému rukou během studia
  • Současná léčba perorálním dikloxacilinem nebo makrolidem
  • Současná léčba lokálními antibiotiky
  • Diagnostika kontaktního ekzému klinického významu 3 měsíce před randomizací
  • Předchozí léčba apremilastem (Otezla®) nebo roflumilastem (Daxas®)
  • Potvrzené těhotenství
  • Kojení
  • Dárcovství krve během studia
  • Alergie na roflumilast nebo jakýkoli jiný inhibitor PDE-4

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Roflumilast
20 ze zúčastněných pacientů je randomizováno do aktivní větve, kde jsou podávány systémové tablety roflumilastu 500 mikrogramů.
Randomizováno buď na systémový roflumilast nebo placebo ve fázi 1. Všichni zúčastnění pacienti dostanou roflumilast ve fázi 2.
Ostatní jména:
  • Daxas
Komparátor placeba: Placebo
20 zúčastněných pacientů je randomizováno do aktivní větve, kde jsou podávány systémové tablety placeba.
Placebo tablety

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Podíl pacientů dosahujících alespoň 75% snížení indexu závažnosti ekzému na rukou (HECSI75) v týdnu 16 ve srovnání s HECSI na začátku.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
HECSI je míra závažnosti onemocnění ekzému rukou s ohledem na rozsah a intenzitu onemocnění. Každá ruka je rozdělena do pěti oblastí (konečky prstů, prsty (kromě konečků), dlaně, hřbet rukou a zápěstí) a každá oblast je odstupňována podle intenzity šesti klinických příznaků: erytém, indurace/papulace, váčky, praskliny, šupinatění, a edém. Použitá stupnice hodnocení je: 0, žádná změna kůže; 1, mírné onemocnění; 2, střední a 3, těžké. Postižené oblasti pro každé místo (celkem na obou rukou) jsou přiděleny skóre od 0 do 4 (0, 0 %; 1, 1-25 %; 2, 26-50 %; 3, 51-75 % a 4, 76 -100 %) pro rozsah klinických příznaků. A konečně, celkový součet intenzity šesti klinických příznaků vynásobený rozsahem každé lokalizace se nazývá skóre HECSI a může se lišit od 0 do maximálně 360 bodů, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Skóre odráží závažnost HE následovně: 1-16, mírná HE; 17-37, střední VŠ; 38-116 těžká HE a 117-360, velmi těžká HE.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Podíl pacientů, kteří při hodnocení dosáhli alespoň 50% snížení výchozí hodnoty HECSI (HECSI50).
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
HECSI je míra závažnosti onemocnění ekzému rukou s ohledem na rozsah a intenzitu onemocnění. Každá ruka je rozdělena do pěti oblastí (konečky prstů, prsty (kromě konečků), dlaně, hřbet rukou a zápěstí) a každá oblast je odstupňována podle intenzity šesti klinických příznaků: erytém, indurace/papulace, váčky, praskliny, šupinatění, a edém. Použitá stupnice hodnocení je: 0, žádná změna kůže; 1, mírné onemocnění; 2, střední a 3, těžké. Postižené oblasti pro každé místo (celkem na obou rukou) jsou přiděleny skóre od 0 do 4 (0, 0 %; 1, 1-25 %; 2, 26-50 %; 3, 51-75 % a 4, 76 -100 %) pro rozsah klinických příznaků. A konečně, celkový součet intenzity šesti klinických příznaků vynásobený rozsahem každé lokalizace se nazývá skóre HECSI a může se lišit od 0 do maximálně 360 bodů, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Skóre odráží závažnost HE následovně: 1-16, mírná HE; 17-37, střední VŠ; 38-116 těžká HE a 117-360, velmi těžká HE.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Podíl pacientů, kteří při hodnocení dosáhli alespoň 90% snížení výchozí hodnoty HECSI (HECSI90).
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
HECSI je míra závažnosti onemocnění ekzému rukou s ohledem na rozsah a intenzitu onemocnění. Každá ruka je rozdělena do pěti oblastí (konečky prstů, prsty (kromě konečků), dlaně, hřbet rukou a zápěstí) a každá oblast je odstupňována podle intenzity šesti klinických příznaků: erytém, indurace/papulace, váčky, praskliny, šupinatění, a edém. Použitá stupnice hodnocení je: 0, žádná změna kůže; 1, mírné onemocnění; 2, střední a 3, těžké. Postižené oblasti pro každé místo (celkem na obou rukou) jsou přiděleny skóre od 0 do 4 (0, 0 %; 1, 1-25 %; 2, 26-50 %; 3, 51-75 % a 4, 76 -100 %) pro rozsah klinických příznaků. A konečně, celkový součet intenzity šesti klinických příznaků vynásobený rozsahem každé lokalizace se nazývá skóre HECSI a může se lišit od 0 do maximálně 360 bodů, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Skóre odráží závažnost HE následovně: 1-16, mírná HE; 17-37, střední VŠ; 38-116 těžká HE a 117-360, velmi těžká HE.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Podíl pacientů, kteří při hodnocení dosáhli alespoň 100% snížení výchozí hodnoty HECSI (HECSI100)
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
HECSI je míra závažnosti onemocnění ekzému rukou s ohledem na rozsah a intenzitu onemocnění. Každá ruka je rozdělena do pěti oblastí (konečky prstů, prsty (kromě konečků), dlaně, hřbet rukou a zápěstí) a každá oblast je odstupňována podle intenzity šesti klinických příznaků: erytém, indurace/papulace, váčky, praskliny, šupinatění, a edém. Použitá stupnice hodnocení je: 0, žádná změna kůže; 1, mírné onemocnění; 2, střední a 3, těžké. Postižené oblasti pro každé místo (celkem na obou rukou) jsou přiděleny skóre od 0 do 4 (0, 0 %; 1, 1-25 %; 2, 26-50 %; 3, 51-75 % a 4, 76 -100 %) pro rozsah klinických příznaků. A konečně, celkový součet intenzity šesti klinických příznaků vynásobený rozsahem každé lokalizace se nazývá skóre HECSI a může se lišit od 0 do maximálně 360 bodů, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Skóre odráží závažnost HE následovně: 1-16, mírná HE; 17-37, střední VŠ; 38-116 těžká HE a 117-360, velmi těžká HE.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Procentuální změna od výchozí hodnoty ve skóre HECSI při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
HECSI je míra závažnosti onemocnění ekzému rukou s ohledem na rozsah a intenzitu onemocnění. Každá ruka je rozdělena do pěti oblastí (konečky prstů, prsty (kromě konečků), dlaně, hřbet rukou a zápěstí) a každá oblast je odstupňována podle intenzity šesti klinických příznaků: erytém, indurace/papulace, váčky, praskliny, šupinatění, a edém. Použitá stupnice hodnocení je: 0, žádná změna kůže; 1, mírné onemocnění; 2, střední a 3, těžké. Postižené oblasti pro každé místo (celkem na obou rukou) jsou přiděleny skóre od 0 do 4 (0, 0 %; 1, 1-25 %; 2, 26-50 %; 3, 51-75 % a 4, 76 -100 %) pro rozsah klinických příznaků. A konečně, celkový součet intenzity šesti klinických příznaků vynásobený rozsahem každé lokalizace se nazývá skóre HECSI a může se lišit od 0 do maximálně 360 bodů, přičemž vyšší skóre odráží větší závažnost onemocnění. Skóre odráží závažnost HE následovně: 1-16, mírná HE; 17-37, střední VŠ; 38-116 těžká HE a 117-360, velmi těžká HE.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna (2 nebo více bodů) v celkovém hodnocení lékařem pro chronický ekzém rukou IGA-CHE) při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
IGA-CHE hodnotí závažnost pacientova globálního onemocnění hodnoceného lékařem a je založena na 5bodové škále v rozsahu od 0 (jasné) do 4 (závažné).
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozí hodnoty indexu kvality života v dermatologii (DLQI) při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
DLQI je validovaný, samoobslužný, 10položkový dotazník, který měří dopad kožního onemocnění na kvalitu života pacientů na základě vzpomínek za poslední týden. Domény zahrnují symptomy, pocity, denní aktivity, sociální, volný čas, práci nebo studium, osobní vztahy a léčbu. Každá otázka je zodpovězena na stupnici od 0 (vůbec ne) do 3 (velmi mnoho) a celkové skóre se může lišit od 0 do 30.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozí hodnoty v globálním hodnocení pacienta (PaGA) při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
PaGA hodnotí závažnost pacientova globálního onemocnění hodnoceného pacientem a je založena na 5bodové škále v rozsahu od 0 (jasné) do 4 (závažné).
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozího stavu v numerické hodnotící stupnici (NRS) – Nejvyšší bolest kůže na rukou během posledních 24 hodin při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
NRS je jednoduchá a běžně používaná číselná stupnice, ve které pacient hodnotí symptomy pacienta, jako je bolest, svědění a nespavost, na stupnici od 0 (žádná bolest, žádné svědění, žádná nespavost) do 10 (nejhorší bolest, nejhorší svědění, nejhorší nespavost). .
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozího stavu v numerické hodnotící stupnici (NRS) – Nejvyšší bolest kůže na rukou během posledních 7 dnů při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
NRS je jednoduchá a běžně používaná číselná stupnice, ve které pacient hodnotí symptomy pacienta, jako je bolest, svědění a nespavost, na stupnici od 0 (žádná bolest, žádné svědění, žádná nespavost) do 10 (nejhorší bolest, nejhorší svědění, nejhorší nespavost). .
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozí hodnoty v NRS - Vrchol svědění na rukou během posledních 24 hodin při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
NRS je jednoduchá a běžně používaná číselná stupnice, ve které pacient hodnotí symptomy pacienta, jako je bolest, svědění a nespavost, na stupnici od 0 (žádná bolest, žádné svědění, žádná nespavost) do 10 (nejhorší bolest, nejhorší svědění, nejhorší nespavost). .
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozí hodnoty v NRS - Vrchol svědění na rukou během posledních 7 dnů při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
NRS je jednoduchá a běžně používaná číselná stupnice, ve které pacient hodnotí symptomy pacienta, jako je bolest, svědění a nespavost, na stupnici od 0 (žádná bolest, žádné svědění, žádná nespavost) do 10 (nejhorší bolest, nejhorší svědění, nejhorší nespavost). .
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozí hodnoty v NRS – nespavost během posledních 24 hodin při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
NRS je jednoduchá a běžně používaná číselná stupnice, ve které pacient hodnotí symptomy pacienta, jako je bolest, svědění a nespavost, na stupnici od 0 (žádná bolest, žádné svědění, žádná nespavost) do 10 (nejhorší bolest, nejhorší svědění, nejhorší nespavost). .
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozí hodnoty v NRS – nespavost za posledních 7 při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
NRS je jednoduchá a běžně používaná číselná stupnice, ve které pacient hodnotí symptomy pacienta, jako je bolest, svědění a nespavost, na stupnici od 0 (žádná bolest, žádné svědění, žádná nespavost) do 10 (nejhorší bolest, nejhorší svědění, nejhorší nespavost). .
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozí hodnoty v NRS – spokojenost pacienta s léčbou za posledních 7 při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
NRS je jednoduchá a běžně používaná numerická škála, ve které pacient hodnotí spokojenost pacienta s léčbou na škále od 0 (velmi nespokojen) do 10 (velmi spokojen).
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozí hodnoty v dotazníku kvality života pro ekzém na rukou (QOLHEQ) při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
QOLHEQ je validovaný, samostatně administrovaný dotazník s 30 otázkami, který měří zhoršení kvality života související se zdravím (HRQoL) u pacientů s HE. Domény zahrnují symptomy, emoce, fungování a léčbu/prevenci. 0 (vůbec ne) až 4 (po celou dobu) a celkové skóre se může lišit od 0 do 120. Skóre QOLHEQ vyšší než 86 svědčí o velmi silném poškození.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Změna od výchozího stavu v produktivitě práce a zhoršení aktivity: CHE (WPAI:CHE) při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
WPAI je ověřený, samostatně spravovaný dotazník, který měří dopad CHE na práci. Domény zahrnují čas zameškaný v práci a zhoršení práce a pravidelných činností v důsledku CHE.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
Nežádoucí účinky (AE), závažné nežádoucí účinky (SAE), závažné nežádoucí reakce (SAR) a podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSARS) dokumentované při hodnocení.
Časové okno: Po dokončení studia v průměru 28 týdnů
AE jsou jakékoli nepříznivé a/nebo nezamýšlené příznaky nebo incidenty, symptomy nebo onemocnění, ať už související s roflumilastem nebo placebem. To zahrnuje také laboratorní výsledky mimo referenční rozmezí, ačkoliv budou zkoumány pouze laboratorní výsledky s klinickým významem. Jakákoli AE od prvního podání zkušebního léku do 8 dnů po posledním podání zkušebního léku bude zaznamenána, ačkoli nepříznivá událost hlášená v dotaznících nebude zaznamenána jako AE. SAE a SAR jsou jakékoli AE nebo nežádoucí reakce, které mají za následek smrt, jsou život ohrožující, vyžadují hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, mají za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu nebo nezpůsobilost nebo jsou vrozenou anomálií vrozené vady.
Po dokončení studia v průměru 28 týdnů

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna funkce plic mezi výchozí hodnotou a 16. týdnem
Časové okno: 16 týdnů

Výsledky průzkumu: K hodnocení změn plicních funkcí bude použit test frakční koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO).

Ke stanovení úrovně eozinofilního zánětu plic bude použit test FeNO. Provádí se pomocí přenosného zařízení, které měří hladiny oxidu dusnatého v částech na miliardu (PPB) ve vydechovaném vzduchu. Při provádění testu je velmi důležité, aby pacient pomalu vydechoval. Test je neinvazivní a bezpečný a trvá cca. 30 sekund. Test se provádí pomocí přístroje NIOX VERO, který je označen CE.

16 týdnů
Změna funkce plic mezi výchozí hodnotou a 16. týdnem
Časové okno: 16 týdnů

Výsledky průzkumu: Spirometrie bude použita k hodnocení změn plicních funkcí.

Spirometrie je nejběžnějším testem funkce plic a měří objem usilovného výdechu během první sekundy (FEV1) a kapacitu usilovného objemu (FVC). Poměr FEV1/FVC se používá k diagnostice obstrukční a restriktivní plicní nemoci. Zkouška je dokončena, jakmile se získají dvě přijatelná a reprodukovatelná měření. Test trvá 5-10 minut a je bezpečný a neinvazivní.

16 týdnů
Změna přirozeného zvlhčujícího faktoru (NMF) mezi výchozí hodnotou a 16. týdnem
Časové okno: 16 týdnů
Výsledky průzkumu: změna NMF bude hodnocena pomocí pásků.
16 týdnů
Změna hladin cytokinů mezi výchozí hodnotou a 16. týdnem
Časové okno: 16 týdnů
Výsledky průzkumu: Budou provedeny analýzy cytokinů pomocí meso scale discovery (MSD), aby se prozkoumaly změny v narušení epidermální bariéry prostřednictvím změn cytokinů (např. IL-10). Hladiny cytokinů budou hodnoceny pomocí páskových proužků.
16 týdnů
Změna ceramidů (lipidů) mezi výchozí hodnotou a 16. týdnem
Časové okno: 16 týdnů
Výsledky průzkumu: Bude provedeno lipidomické profilování pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HP-LC). Ceramidy budou hodnoceny pomocí pásků.
16 týdnů
Změna v kožních bakteriálních komunitách mezi výchozím stavem a 16. týdnem
Časové okno: 16 týdnů
Výsledky průzkumu: bude provedena následná charakterizace mikrobiomu se sekvenováním 16S rRNA. Změny v kožním mikrobiomu se měří jako relativní množství (%) bakteriálních rodů. Kožní mikrobiom bude hodnocen pomocí standardních eSwapů.
16 týdnů

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

25. září 2023

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. dubna 2025

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. dubna 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

16. prosince 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

11. ledna 2023

První zveřejněno (Aktuální)

12. ledna 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

16. listopadu 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

14. listopadu 2023

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Další identifikační čísla studie

  • MC-HE-RO
  • 2022-503011-42-00 (Jiný identifikátor: EU trial number)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Chronický ekzém rukou

3
Předplatit