Studie TTI-622 v kombinaci s daratumumabem Hyaluronidase-fihj u lidí s mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, jak jsou definováni aktualizovanými kritérii mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG) (Příloha A), kteří mají měřitelné onemocnění definované jedním nebo více z následujících:

  1. Sérový myelomový (M)-protein vyšší nebo rovný 0,5 g/dl (5 g/l).
  2. M-protein v moči vyšší nebo rovný 200 mg/24 h.
  3. Zahrnutý lehký řetězec (buď kappa nebo lambda) je >10 mg/dl s abnormálním poměrem kappa:lambda.
  4. Biopsií prokázaný plazmocytom(y), který je nový nebo definitivně zvýšený. Zvětšení je definováno jako 50% a alespoň 1 cm nárůst měřený sériově součtem součinů příčných průměrů měřitelné léze.
• Pacienti museli podstoupit alespoň 3 předchozí léčebné linie, aniž by jim byla v poslední linii podána Daratumumab Hyaluronidase-fihj, a museli být dříve vystaveni inhibitoru proteazomu, IMiD a být považováni za refrakterní vůči použité anti-CD38 mAb schválené FD buď v kombinaci nebo jako jediný prostředek. Refrakterní je definována jako progrese během nebo do 60 dnů od přijetí léčebného programu obsahujícího anti-CD38 monoklonální protilátku.
• Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. PS-3 je povolen, pokud je PS způsoben pouze bolestí kostí.

• Přiměřená hematologická funkce včetně:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1000/mm^3 (pokud není myelosuprese sekundární k plazmocytóze kostní dřeně vyjádřené >50 % celularity).
  2. Počet krevních destiček >75 000/mm^3 v části pro zjištění dávky a > 50 000/mm^3 v části expanze. (transfuze není povolena do 7 dnů od zařazení)
  3. Hemoglobin ≥8,0 g/dl (podpora transfuzí není povolena do 7 dnů od zařazení).

• Přiměřená funkce ledvin definovaná:

  A. Odhadovaná clearance kreatininu >30 ml/min vypočtená pomocí rovnice CKD-EPI. (Pokud se předpokládá, že odhadovaná clearance kreatininu CrCl je u pacienta nepřesná, je povolen 24hodinový sběr moči se skutečným stanovením CrCl)

• Přiměřená funkce jater, včetně:

  1. Aspartát a alaninaminotransferáza (AST a ALT) < 2,5 x horní hranice normy (ULN); < 5,0 x ULN, pokud jsou nádorem postižena játra.
  2. Alkalická fosfatáza <2,5 x ULN (<5 x ULN v případě kostních metastáz).
  3. Celkový bilirubin < 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl.
• Séronegativní pro povrchové antigeny hepatitidy B (HBs) nebo jádrové antigeny hepatitidy B (HBc). Pacienti s pozitivními antigeny musí být testováni na virus hepatitidy B (HBV) pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR). Pacienti, kteří jsou HBV RNA negativní, jsou způsobilí.
• Séronegativní na protilátky proti hepatitidě C. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacienti testováni na přítomnost antigenu pomocí RT-PCR. Pacienti, kteří jsou RNA negativní na virus hepatitidy C (HCV) s adekvátní funkcí jater, jak je popsáno výše, jsou způsobilí.
• Vyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie na výchozí závažnost nebo stupeň CTCAE ≤ 1, s výjimkou periferní neuropatie přisuzované bortezomibu.

• Sérový těhotenský test (pro ženy ve fertilním věku) negativní při screeningu. Pacientky, které nemohou otěhotnět, musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

  1. Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; stav může být potvrzen hladinou sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH), která potvrzuje postmenopauzální stav.
  2. Podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii. Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků. Všechny ostatní pacientky (včetně pacientek s podvázáním vejcovodů) jsou považovány za osoby ve fertilním věku.
• Podepsaný a datovaný informovaný souhlas účastníka studie a/nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR).
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s jinými zhoubnými nádory kromě mnohočetného myelomu nejsou způsobilí, pokud tato jiná malignita vyžadovala léčbu během posledních 3 let nebo není v úplné remisi, s výjimkou úspěšně léčeného nemetastatického bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo v - situ karcinom.
• Anamnéza aktivních autoimunitních poruch (včetně, ale bez omezení na: Crohnova choroba, revmatoidní artritida, sklerodermie, systémový lupus erythematodes, Graveova choroba) a další stavy, které vyžadují systémovou léčbu, které mohou ohrozit nebo poškodit imunitní systém.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Pacienti s aktivní nekontrolovanou bakteriální, plísňovou nebo virovou infekcí, včetně známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
• Velká operace do 4 týdnů před vstupem do studie.
• Radiační terapie během 2 týdnů před vstupem do studie (kostní léze vyžadující záření mohou být během tohoto období léčeny omezenou [tj. ≤ 25 % kostní dřeně v terénu] radiační terapií).
• Pacienti s anamnézou transplantace kmenových buněk (autologní nebo alogenní) během 100 dnů před zařazením do studie.
• Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) do 30 dnů před vstupem do studie.
• Čas mezi posledními dávkami předchozí systémové protinádorové terapie je méně než 30 dní po poslední dávce elotuzumabu, ADC, bispecifických mAb nebo jiných signálních lymfocytárních aktivačních molekul F7 (SLAMF7) receptoru (také známého jako anti-CD319). Současná anti-CD38 terapie není vylučující.
• Pacient, o kterém je známo, že je odolný vůči transfuzi krevních destiček nebo červených krvinek.
• Cokoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF, New York Heart Association Class III nebo IV), cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo symptomatická plicní embolie. Pacienti s anamnézou srdečních příhod a ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 45 % při screeningu budou vyloučeni.
• Fertilní pacienti mužského pohlaví a pacientky ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni nebo schopni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a alespoň 28 dní po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie, a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.