PEGPH20, Gemicitabine og Nab-Paclitaxel til bugspytkirtel duktalt adenokarcinom

For specifikt mål 1 vil vi overvåge den postoperative komplikation af klinisk relevant bugspytkirtelfistel inden for en uge efter operation i henhold til de standard kliniske retningslinjer som nævnt ovenfor. Almindelige kliniske præsentationer af bugspytkirtelfistel omfatter mavesmerter, leukocytose og feber (temperatur >100,4 grader). Diagnostisk oparbejdning af bugspytkirtelfistel vil være med CT abdomen med kontrast, som har en sensitivitet på 63 % og specificitet på 83 % til påvisning af bugspytkirtelfistel. Bugspytkirtelfistlerne vil blive kategoriseret i grad A, B eller C som tidligere rapporteret. Vores undersøgelse vil kun undersøge klinisk relevante bugspytkirtelfistler, dvs. grad B eller C. Afhængigt af graden af ​​bugspytkirtelfistel vil patienter blive behandlet som indiceret med konservative behandlingsmuligheder, herunder tarmhvile, antibiotika, somatostatinanaloger og perkutan drænage eller kirurgisk re- udforskning. Vi vil også spore andre relevante postoperative komplikationer såsom forsinket sårheling, udvikling af sårbrud eller sårinfektion.

Vævsanalyserne vil omfatte gennemgang af de immunhistokemiske (IHC) farvninger for actin, hyaluronsyrefarvning med bindingsproteinprobe, proliferation målt ved ki-67% og Phospho-histone H3 (Ph-H3); celleapoptose som evalueret ved IHC-farvning for spaltet caspase 3 (CC3) og Tunel. Hvis begrænset vævsprøve opnås via kernebiopsierne, vil prioriteten af ​​vævsanalyse være som følger: (1) fikseret i formalin til H&E og IHC (Ph-H3; CC3/Tunel; Hyaluronsyre (HA) binding); (2) fikseret i Optimal Cutting Temperature (OTC), således at IHC med vanskelige antistoffer kan udføres (for potentielt at opnå mRNA eller DNA). IHC-undersøgelserne vil blive udført på UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Immunohistochemistry and Molecular Pathology Core. Vævsanalyserne af biopsien og kirurgiske prøver vil blive udført af undersøgelsens patolog.

CT og magnetisk resonans (MR) billeddannelsesanalyser vil blive udført på Abdominal Imaging på UCSF. For at mindske den indvirkning, som metalstents kan have på de funktionelle MR-resultater, vil vi kun inkludere patienter, der har plaststents, i vores undersøgelse. For at reducere variabiliteten i resultaterne vil DCE-MRI og DWI-MRI desuden blive opnået på den samme MR-maskine på samme tidspunkt på dagen som baseline-scanningen. DCE-MRI billederne vil blive analyseret ved at beregne Ktrans og DWI-MRI billeder vil blive analyseret ved at beregne tilsyneladende diffusionskoefficient (ADC) som beskrevet andetsteds. Vi vil scanne patienter i en torso-spiral på en 3T klinisk MR-scanner. Billeddiagnostik vil omfatte MR-diffusion med b-værdier på 0, 125 og 500 for estimater af perfusion og tumor, og dynamisk kontrastforstærket MR-billeddannelse (DCE-MRI) til måling af Ktrans, blodvolumen og blodgennemstrømning. Tumorregionen vil blive bestemt ved MR-billeddannelse i forhold til baseline CT-scanningerne. Den native T1 i bugspytkirtlen og leveren vil blive beregnet ud fra en serie af fire, 3D, spoiled gradient recalled echo (SPGR) sekvenser med forskellige flip-vinkler. Den konventionelle DCE-MRI vil blive erhvervet som en 3D, hurtigt forkælet gradient ekkosekvens, der dækker de målrettede områder af bugspytkirtlen eller leveren, med en tidsmæssig opløsning på 5 sekunder over 6 minutter efter administration af 0,1 mmol/kg gadobenat dimeglumin. DCE-MRI-billeder vil blive efterbehandlet ved hjælp af MIStar-software (Apollo Medical Imaging, Melbourne, Australien), som giver mulighed for bevægelseskorrektion for at tage højde for eventuelle ændringer i data. Datasæt med artefakter vil blive elimineret før yderligere efterbehandling. Efter kontrastlevering beregnes den nye T1 og formodes at ændre sig med Gd-koncentrationen således, at [Gd] = (1/T1-1/T10)/R1, hvor R1 antages at være 4,5 sek-1 mmol/L-1 på 3T.

Indkøringsperiode med PEGPH20

- Dage 1, 4

PEGPH20 3 ug/kg Dexamethason 8 mg PO 1-2 timer før PEGPH20 og PO 8 til 12 timer efter PEGPH20

*Start enoxaparin 1 mg/kg subkutant dagligt på dag 1 (fortsættes under hele forsøget)

- På dag 8 af indkøringsperioden med PEGPH20 vil EUS-styret kernebiopsi, CA 19-9, funktionel MR og CT bryst, abdomen (pancreas protokol) og bækken blive opnået.

Cyklus 1 og frem

-Dag 1, 8, 15

PEGPH20 3 ug/kg + Gemcitabin 1000mg/m2 + nab-Paclitaxel 125mg/m2 Dexamethason 8mg PO 1-2 timer før PEGPH20 og PO 8-til-12 timer efter PEGPH20

• Gemcitabin og nab-paclitaxel vil blive administreret 2-4 timer efter PEGPH20.
• Neoadjuverende terapi vil være fire 28-dages cyklusser med CT-skanninger af bryst, mave og bækken og CA 19-9 målinger hver 8. uge. Patienter vil blive taget ud af undersøgelsen, hvis der er tegn på sygdomsprogression.
• Efter fire cyklusser med neoadjuverende terapi vil patienterne blive evalueret for kirurgisk resektion afhængigt af CT-scanningsresultaterne opnået på cyklus 4, dag 21.
• Hvis de har resecerbar sygdom, vil de have en funktionel MR efter CT-scanningen. Hvis patienter har succesfuld resektion, vil de modtage 2 yderligere cyklusser af gemcitabin og nab-paclitaxel. Hvis de viser sig at have uoperabel sygdom på operationsstuen, vil der blive taget en intraoperativ kernebiopsi.
• Hvis de har en uoprettelig sygdom på gendannelsesscanningerne efter 4 behandlingscyklusser, vil de blive taget ud af undersøgelsen.