Indvirkning af vitamin D-tilskud på hepcidinniveauer og transfusionskrav hos kirurgiske og septiske patienter (DEHEPTRA)

Patientblodbehandling er blevet et vigtigt koncept for den perioperative pleje af de kirurgiske patienter og hos septiske patienter med det formål at forbedre resultaterne. Hepcidin kan være et potentielt mål for at reducere transfusionsbehovet efter større abdominalkirurgi og hos patienter med sepsis. Større kirurgi og sepsis inducerer komplekse immunforstyrrelser, karakteriseret ved en pro-inflammatorisk tilstand (den postoperative akutfasereaktion). Overskydende hepcidinværdier ved akutte inflammatoriske tilstande kan repræsentere et overdrevet respons, der fører til jernopsamlingsanæmi, en funktionel jernmangelanæmi. D-vitamintilskud kan udgøre en ny strategi til at modulere hepcidin-ferroportin-jern-aksen ved kirurgi og sepsis-induceret akut inflammation. D-vitamin kan således påvirke hepcidinværdierne og reducere transfusionsbehovet.

I. Inflammationsinduceret regulering af hepcidin-ferroportin-jern-aksen

Kirurgi og sepsis er forbundet med jernbegrænset anæmi. Efter større abdominal operation og sepsis opstår et prototypisk inflammatorisk syndrom, ofte kompliceret af udviklingen af ​​anæmi. Inflammatoriske cytokiner (som interleukin 6) frigivet under akut infektion ændrer jernmetabolismen ved at inducere overskydende syntese af hepcidin. Anæmi efter større abdominal operation og sepsis kan være udtryk for nedsat erytropoiese som følge af hepcidin opregulering. Hepcidin spiller en rolle i udviklingen af ​​anæmi sammen med hæmningen af ​​erythropoietinproduktionen, en nedsat levetid for erytrocytter og en sløvet erytropoietisk respons. Funktionel jernmangel anerkendes i stigende grad som årsag til anæmi hos den almindelige kirurgiske patient og hos patienter med sepsis.

Jern er et tosidet element. For det første er jern essentielt for at leve, da det er inkorporeret i det "åndende" molekyle hæmoglobin og i mitokondrielle åndedrætskæder. På den anden side er jern skadeligt på grund af generering af oxidativt stress og dets tilgængelighed til vækst af bakterier. Lavt serumjernniveau anses for at være skadeligt, da det fører til anæmi og lav ilttilførsel til væv. Jernmangel og anæmi er forbundet med dårlige resultater hos kirurgiske og septiske patienter. Transfusion er også forbundet med immunundertrykkelse og andre bivirkninger. Således anbefales andre tilgange til korrektion af anæmi, selvom de endnu ikke er inkluderet i den kliniske praksis.

Hepcidin er hovedregulatoren af ​​jernmetabolisme og dermed en modulator af anæmi i betændelsestilstande. Hepcidin er et akutfaseprotein, der syntetiseres i leveren, og som virker som et hyposidedæmi-inducerende hormon. Det binder sig til ferroportin (en jerneksportør) og forhindrer frigivelse af jern fra cellerne: forhindrer optagelsen af ​​jern i kosten fra enterocytter og forhindrer jernfrigivelse fra makrofager, hvor det opbevares. Virkningen af ​​hepcidin ville således være jernbinding, hvilket sænker serumjernkoncentrationerne. Det gavnlige resultat ville være en lav tilgængelighed af jern til bakterievækst (altså en direkte antimikrobiel effekt) og mindre oxidativt stress. Det skadelige resultat er den begrænsede mulighed for syntese af nye hæmoglobinmolekyler og forekomsten af ​​anæmi. Opreguleringen af ​​hepcidin, som en pro-inflammatorisk biomarkør, karakteriserer både akutte og kroniske inflammatoriske tilstande. Induktion af hepcidinsyntese kan være årsagen til den jernbegrænsede erytropoiese i den kirurgiske population og hos patienter med sepsis. Induktionen af ​​hepcidinsyntese kan bidrage til udviklingen af ​​anæmi, som er skadelig for vævsiltning og kan øge transfusionsbehovet og forværring af immunundertrykkelse efter blodtransfusion. I dyremodeller af anæmi på grund af inflammation havde hepcidin knockout-mus mildere anæmi og hurtigere restitution.

Overskydende værdier af det jernregulerende hormon hepcidin forårsager intracellulær sekvestrering af jern og kan nedsætte tilgængeligheden af ​​jern til erytropoiese, hvilket fører til den anæmi, der ofte opstår under inflammatoriske tilstande. Anæmi er ikke kun meget hyppig blandt kritisk syge patienter, men er forbundet med øget transfusionshastighed og dårligere resultater. Anæmi kan forringe ilttilførslen til perifert væv og påtvinge transfusion, som i sig selv medfører risiko for yderligere immunundertrykkelse. Nylige data har understreget behovet for at begrænse transfusioner så meget som muligt, da transfusion er forbundet med øget sygelighed og dødelighed. I stedet kan alternative metoder til at forbedre anæmi og forbedre ilttilførsel til væv være gavnlige.

II. D-vitamin nedregulerer hepcidin-ekspression

D-vitamin er et hormon, der fremmer knoglesundhed, som også har en bred vifte af cellulære aktiviteter, herunder differentiering af hæmatopoietiske celler og nedregulering af inflammatoriske cytokiner. D-vitamin har antiinflammatoriske og immunregulerende egenskaber, og opretholdelsen af ​​tilstrækkelig D-vitaminstatus kan spille en rolle i håndteringen af ​​inflammation og immunitet. D-vitamintilskud hos patienter med kroniske inflammatoriske tilstande som kronisk nyresygdom forbedrer værdierne af cirkulerende markører for inflammation og immunitet. For nylig er det blevet fremhævet, at under visse tilstande, såsom kronisk nyresygdom, reducerer administration af D-vitamin serumhepcidinværdier og transfusionsbehov.

Indtil nu er der ingen data vedrørende muligheden for, at lægerne ved at bruge D-vitamintilskud til kirurgiske eller septiske chokpatienter kunne målrette hepcidin-ferroportin-jern-aksen for at forhindre forekomsten af ​​anæmi og dermed reducere transfusionsbehovet. Oralt D-vitamintilskud sænker hepcidinværdierne og kan øge erytropoiese og mindske inflammation.

III. D-vitamintilskud hos kritisk syge. Sikkerhedsprofil

Det terapeutiske potentiale af D-vitamin er et emne af stor interesse. En høj forekomst af lave D-vitaminniveauer er blevet bekræftet hos patienter, der er kritisk syge. D-vitaminmangel er forbundet med højere infektionsrater, 30 dages dødelighed og hospitalsmortalitet hos voksne kritisk syge patienter. Under kritisk sygdom har D-vitamintilskud en gunstig sikkerhedsprofil, og en mulig mekanisme for D-vitamintilskud til at inducere bakteriedræbende pleiotropiske virkninger er blevet foreslået. For at forbedre D-vitaminstatus er højdosis D-vitamin påkrævet hos kritisk syge, da de udviser en afstumpet reaktion på tilskud. Nylige beviser tyder på, at behandling af kritisk syge patienter med D-vitaminmangel kan forbedre resultater og dødelighed, muligvis gennem styrkelse af medfødt immunitet og hæmning af proinflammatoriske cytokiner. Yderligere kliniske forsøg for at udforske virkningerne af vitamin D-tilskud på opreguleringsprocessen af ​​proinflammatoriske cytokiner er nødvendige.