Durvalumab i forskellige kombinationer med Pralatrexate, Romidepsin og Oral 5-Azacitidin til lymfom

Inklusionskriterier (disse kriterier gælder både for fase 1- og fase 2-delen af ​​undersøgelsen)

• Alder >18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
• Patienter skal have histologisk bekræftet nydiagnosticeret (ND) eller recidiverende/refraktært perifert T-celle lymfom (R/R PTCL) defineret i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikationskriterier.
• Patienter med R/R PTCL, som har modtaget mindst én tidligere behandlingslinje, er berettiget til at blive optaget i denne undersøgelse.
• Patienter, der er kandidater til en autolog eller allogen stamcelletransplantation (SCT), vil få lov til at modtage undersøgelseslægemidlerne som en "bro" til transplantation.
• Evaluerbar (fase 1) eller målbar (fase 2) sygdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret af:

  1. Aspartat transaminase (AST) og alanin transaminase (ALT) niveauer ≤ 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN); total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (AST, ALT og total bilirubin ≤ 3 × ULN hos personer med dokumenteret Gilberts syndrom eller hyperbilirubinæmi tydeligt tilskrevet lymfom involvering af leveren);
  2. Kreatininniveauer < 2 mg/dL; eller kreatininclearance > 40 ml/min
  3. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000/μL; blodpladetal > 75.000/μL
  4. Negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder. Alle kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv barrieremetode til prævention (enten en intrauterin enhed (IUD) eller dobbeltbarrieremetode ved hjælp af kondomer eller et mellemgulv plus sæddræbende middel) under behandlingsperioden og i mindst 1 måned efter afbrydelse af undersøgelsen stoffer. Mandlige forsøgspersoner bør anvende effektiv barrierepræventionsmetode i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlerne.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evne til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav

Eksklusionskriterier (disse kriterier gælder for både fase 1- og fase 2-delen af ​​undersøgelsen)

• Forudgående terapi (til patienter med R/R PTCL)

  1. Eksponering for ethvert middel rettet mod PD-1, PD-L1 eller cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4).
  2. Ved kombinationer af tre lægemidler må patienten ikke have været udsat for mindst to af disse lægemidler. For to lægemiddelkombinationer må patienter ikke have været udsat for nogen af ​​disse lægemidler. Patienter vil blive indskrevet i den første behandlingsarm, der opfylder dette eksklusionskriterium, i henhold til følgende sekvens: Arm A; Arm B; Arm C; Arm D.
  3. Eksponering for biologisk terapi, immunterapi, kemoterapi, undersøgelsesmiddel for malignitet eller strålebehandling inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen eller manglende opløsning af AE på grund af tidligere administreret antineoplastisk terapi til grad 1 eller mindre ifølge National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0.
  4. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion); steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner; systemisk kortikosteroid ved fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende i mindst 5 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlerne.
  5. Tidligere allogen SCT
• Anamnese med eller formodede allergiske reaktioner på durvalumab, pralatrexat, oral 5-azacitidin eller romidepsin eller et hvilket som helst af deres hjælpestoffer.
• For patienter, der behandles med oral 5-azacitidin, enhver mave-tarmlidelse, der ville forstyrre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet
• Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom.

• Enhver af følgende hjerteabnormaliteter (kun for patienter, der får romidepsin):

  1. Medfødt lang QT-syndrom;
  2. korrigeret QT (QTc) interval ≥ 501 millisekunder;
  3. Patienter, der tager medicin, der fører til betydelig QT-forlængelse (se bilag 3);
  4. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter cyklus 1, dag 1. [Forsøgspersoner med en anamnese med myokardieinfarkt mellem 6 og 12 måneder før cyklus 1, dag 1, som er asymptomatiske og har haft en negativ hjerterisikovurdering (løbebåndsstresstest, nuklear medicinstresstest eller stressekkokardiogram) siden begivenheden kan deltage];
  5. Andre væsentlige EKG-abnormiteter, herunder 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads AV-blok eller bradykardi (ventrikulær frekvens mindre end 50 slag/min);
  6. Symptomatisk koronararteriesygdom (CAD), f.eks. angina Canadisk klasse II-IV Hos enhver patient, hvor der er tvivl, bør patienten have en stressbilledundersøgelse og, hvis unormal, angiografi for at definere, hvorvidt CAD er til stede eller ej;
  7. Et EKG optaget ved screening, der viser tegn på hjerteiskæmi (ST-depression på ≥ 2 mm, målt fra isoelektrisk linje til ST-segmentet). Hvis du er i tvivl, bør patienten have en stress-billeddannelsesundersøgelse og, hvis unormal, angiografi for at definere, om CAD er til stede eller ej;
  8. Kongestiv hjertesvigt (CHF), der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV definitioner (se bilag 5) og/eller ejektionsfraktion < 40 % ved multitargeted acquisition (MUGA) scanning eller < 50 % ved ekkokardiogram og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI);
  9. En kendt historie med vedvarende ventrikulær takykardi (VT), ventrikulær fibrillation (VF), Torsade de Pointes eller hjertestop, medmindre det i øjeblikket behandles med en automatisk implanterbar cardioverter-defibrillator (AICD);
  10. Hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomyopati fra tidligere behandling eller andre årsager;
  11. Ukontrolleret hypertension, dvs. blodtryk (BP) på ≥ 160/95; patienter, som har en historie med hypertension kontrolleret af medicin, skal have en stabil dosis (i mindst en måned) og opfylde alle andre inklusionskriterier; eller
  12. Enhver hjertearytmi, der kræver en antiarytmisk medicin (undtagen stabile doser af betablokkere).
• Graviditet eller amning.
• Aktiv samtidig malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft, prostatisk intraepitelial neoplasi eller carcinom in situ i livmoderhalsen). Patienter, hvis lymfom er transformeret fra en mindre aggressiv histologi, forbliver kvalificerede.
• Modtagelse af solid organtransplantation.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks colitis, Crohns sygdom], diverticulitis med undtagelse af en tidligere episode, der er løst eller divertikulose, cøliaki, irritabel tarmsygdom eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré; systemisk lupus erythematosus; Wegeners syndrom [granulomatose med polyangiitis]; myasthenia gravis; Graves' sygdom; rheumatoid arthritis; hypofysitis, uveitis osv.) inden for de seneste 3 år før behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: personer med vitiligo eller alopeci; personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom), stabile på hormonudskiftning; eller personer med psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling.
• Centralnervesystemet (CNS) involvering, herunder lymfomatøs meningitis.
• Kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-virusinfektion.
• Kendt HIV-infektion.
• Anamnese med primær immundefekt.
• Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 30 dage før studiestart. Tilmeldte patienter bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og 30 dage efter den sidste dosis af durvalumab.