Durvalumab in verschiedenen Kombinationen mit Pralatrexat, Romidepsin und oralem 5-Azacitidin bei Lymphomen

Einschlusskriterien (diese Kriterien gelten sowohl für den Phase-1- als auch für den Phase-2-Teil der Studie)

• Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes neu diagnostiziertes (ND) oder rezidiviertes/refraktäres peripheres T-Zell-Lymphom (R/R PTCL) haben, das gemäß den Klassifizierungskriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 definiert ist.
• Patienten mit R/R PTCL, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben, kommen für die Aufnahme in diese Studie in Frage.
• Patienten, die für eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation (SCT) in Frage kommen, dürfen die Studienmedikamente als „Überbrückung“ zur Transplantation erhalten.
• Auswertbare (Phase 1) oder messbare (Phase 2) Erkrankung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie definiert durch:

  1. Aspartat-Transaminase (AST)- und Alanin-Transaminase (ALT)-Spiegel ≤ 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (AST, ALT und Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Hyperbilirubinämie, die eindeutig auf eine Lymphombeteiligung der Leber zurückzuführen ist);
  2. Kreatininspiegel < 2 mg/dL; oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/min
  3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/μl; Thrombozytenzahl > 75.000/μl
  4. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 1 Monat nach Beendigung der Studie eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (entweder ein Intrauterinpessar (IUP) oder eine Doppelbarrieremethode mit Kondomen oder ein Diaphragma plus Spermizid) anzuwenden Drogen. Männliche Probanden sollten während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach Absetzen der Studienmedikamente eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien (diese Kriterien gelten sowohl für den Phase-1- als auch für den Phase-2-Teil der Studie)

• Vorherige Therapie (für Patienten mit R/R PTCL)

  1. Exposition gegenüber einem Wirkstoff, der auf PD-1, PD-L1 oder zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4) abzielt.
  2. Bei Kombinationen aus drei Arzneimitteln darf der Patient nicht mindestens zwei dieser Arzneimittel ausgesetzt gewesen sein. Bei Kombinationen aus zwei Arzneimitteln dürfen die Patienten keinem dieser Arzneimittel ausgesetzt gewesen sein. Patienten werden gemäß der folgenden Reihenfolge in den ersten Behandlungsarm aufgenommen, der dieses Ausschlusskriterium erfüllt: Arm A; Arm B; Arm C; Arm D.
  3. Exposition gegenüber biologischer Therapie, Immuntherapie, Chemotherapie, Prüfsubstanz für maligne Erkrankungen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Studie oder fehlende Auflösung von AE aufgrund einer zuvor verabreichten antineoplastischen Therapie auf Grad 1 oder weniger gemäß National Cancer Institute (NCI) Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE), Version 4.0.
  4. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab. Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: intranasale, inhalierte, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion); Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen; systemisches Kortikosteroid in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für mindestens 5 Tage vor Beginn der Studienmedikamente.
  5. Vorherige allogene SCT
• Vorgeschichte oder Verdacht auf allergische Reaktionen auf Durvalumab, Pralatrexat, orales 5-Azacitidin oder Romidepsin oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
• Bei Patienten, die mit oralem 5-Azacitidin behandelt werden, jede gastrointestinale Störung, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen würde
• Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung.

• Jede der folgenden Herzanomalien (nur für Patienten, die Romidepsin erhalten):

  1. Angeborenes langes QT-Syndrom;
  2. korrigiertes QT (QTc)-Intervall ≥ 501 Millisekunden;
  3. Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die zu einer signifikanten QT-Verlängerung führen (siehe Anhang 3);
  4. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Zyklus 1, Tag 1. [Personen mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt zwischen 6 und 12 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1, die asymptomatisch sind und eine negative kardiale Risikobewertung hatten (Laufband-Stresstest, Nukleartest). medizinischer Stresstest oder Stress-Echokardiogramm) seit dem Ereignis teilnehmen können];
  5. Andere signifikante EKG-Anomalien einschließlich AV-Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades oder Bradykardie (ventrikuläre Frequenz unter 50 Schlägen/min);
  6. Symptomatische koronare Herzkrankheit (KHK), z. B. Angina Kanadische Klasse II–IV Bei jedem Patienten, bei dem Zweifel bestehen, sollte der Patient einer Belastungsbildgebung unterzogen werden und, falls auffällig, eine Angiographie, um festzustellen, ob eine KHK vorliegt oder nicht;
  7. Ein beim Screening aufgezeichnetes EKG, das Hinweise auf eine kardiale Ischämie zeigt (ST-Senkung von ≥ 2 mm, gemessen von der isoelektrischen Linie zum ST-Segment). Im Zweifelsfall sollte sich der Patient einer Stress-Bildgebungsuntersuchung und, falls auffällig, einer Angiographie unterziehen, um zu bestimmen, ob CAD vorliegt oder nicht;
  8. Dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), die den Definitionen der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht (siehe Anhang 5) und/oder Ejektionsfraktion < 40 % durch Multitargeted Acquisition (MUGA)-Scan oder < 50 % durch Echokardiogramm und/oder Magnet Resonanzbildgebung (MRI);
  9. Eine bekannte Vorgeschichte von anhaltender ventrikulärer Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), Torsade de Pointes oder Herzstillstand, es sei denn, dies wird derzeit mit einem automatischen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (AICD) behandelt;
  10. Hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomyopathie durch vorherige Behandlung oder andere Ursachen;
  11. Unkontrollierte Hypertonie, d. h. Blutdruck (BP) von ≥ 160/95; Patienten mit medikamentös kontrolliertem Bluthochdruck in der Vorgeschichte müssen eine stabile Dosis (seit mindestens einem Monat) erhalten und alle anderen Einschlusskriterien erfüllen; oder
  12. Jede Herzrhythmusstörung, die eine antiarrhythmische Medikation erfordert (ausgenommen stabile Dosen von Betablockern).
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Aktive gleichzeitige Malignität (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, prostatische intraepitheliale Neoplasie oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses). Patienten, deren Lymphom sich von einer weniger aggressiven Histologie verändert hat, bleiben teilnahmeberechtigt.
• Erhalt eines soliden Organtransplantats.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis, Morbus Crohn], Divertikulitis mit Ausnahme einer früheren Episode, die abgeklungen ist, oder Divertikulose, Zöliakie, Reizdarmerkrankung oder andere schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen mit Durchfall; systemischer Lupus erythematodes; Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis]; Myasthenia gravis; Morbus Basedow; rheumatoide Arthritis; Hypophysitis, Uveitis usw.) innerhalb der letzten 3 Jahre vor Beginn der Behandlung. Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie; Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind; oder Patienten mit Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen.
• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich lymphomatöser Meningitis.
• Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Virusinfektion.
• Bekannte HIV-Infektion.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt. Eingeschriebene Patienten sollten während der Studie und 30 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.