Begrænset versus liberalt positivt slutekspiratorisk tryk hos patienter uden ARDS (RELAx)

Forskningsspørgsmål:

Er mekanisk ventilation med det lavest mulige PEEP-niveau sammenlignet med mekanisk ventilation med det aktuelt praktiserede PEEP-niveau ikke ringere med hensyn til antallet af ventilatorfrie dage på dag 28 hos patienter uden ARDS?

Studere design:

Nationalt multicenter, non-inferiority, åbent randomiseret kontrolleret forsøg i intuberede og ventilerede voksne intensivafdelingspatienter uden ARDS.

Centre:

13 centre i Holland vil deltage i dette forsøg:

• Academic Medical Center, University of Amsterdam
• Amphia Hospital, Breda
• Gelre Hospitaler, Apeldoorn
• HagaZiekenhuis, Den Haag
• Isala Klinikker, Zwolle
• Maastricht University Medical Center, Maastricht
• Haaglanden Lægecenter, Den Haag
• Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam
• Rijnstate Hospital, Arnhem
• Spaarne Gasthuis, Hoofddorp og Hoofddorp
• Sint Antonius Hospital, Nieuwegein
• VU Medical Center, Amsterdam
• Westfriesgasthuis, Hoorn

Overvågning:

Overvågning af patientsikkerhed og gennemgang af sikkerhedsspørgsmål udføres af et udpeget uafhængigt datasikkerheds- og overvågningsråd (DSMB). DSMB overvåger etikken i at udføre undersøgelsen i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.

Undersøgelsespopulation:

Voksne intensivafdelinger (ICU) patienter uden ARDS med en forventet varighed af ventilation på mindst 24 timer, inden for 1 time efter påbegyndelse eller indlæggelse på intensivafdelingen, hvis allerede intuberet og ventileret indlæggelse.

Beregning af prøvestørrelse:

Gruppestørrelsesberegning er fokuseret på at demonstrere ikke-mindreværd. Når stikprøvestørrelsen i hver er 445, har en ensidig non-inferioritets t-test (målrettet til 0,05 signifikansniveau) for forskellen i middelværdier af log-transformerede normaliserede data en 80 % magt til at afvise nulhypotesen, at antallet af VFD-28 i den 'begrænsede PEEP'-arm er ringere end antallet af VFD-28 i den 'liberale PEEP'-arm med en margin på 10 % forudsat på en koefficient på en variation på 0,70 (www.stichting-nice .nl), til fordel for eller den alternative hypotese, at antallet af VFD-28 i den 'begrænsede PEEP'-arm er ikke-mindre.

Valget om en margin på 10 % er motiveret af, hvad der anses for acceptabelt fra et klinisk synspunkt som den maksimalt acceptable reduktion af den ventilatorfrie periode for non-inferioritet. Klinisk betyder denne margin, at en stigning på > 10 % i varigheden af ​​mekanisk ventilation vil reducere VFD-28 med > 12 timer (beregnet over den forventede gennemsnitlige varighed af mekanisk ventilation på 5 dage) (www.stichting-nice.nl) , som vil blive betragtet som ringere. For at tillade et forventet frafald på 10 % vil i alt 980 patienter blive inkluderet.

Metoder:

Patienter på deltagende intensivafdelinger (ICU) screenes for egnethed og randomiseres inden for en time efter påbegyndelse af invasiv ventilation eller, hvis de allerede er intuberet og ventileret før indlæggelsen, ved ICU-indlæggelse. Demografiske data om screenede patienter, uanset om de opfylder tilmeldingskriterierne, vil blive registreret (register: alder, køn, operationstype).

Randomisering vil blive udført ved hjælp af en dedikeret, adgangskodebeskyttet, SSL-krypteret hjemmeside. Randomiseringssekvensen genereres af et dedikeret computerrandomiseringsprogram. På grund af indgrebets karakter er blinding ikke mulig.

Patienterne tildeles tilfældigt i forholdet 1:1 til den 'begrænsede PEEP'-arm (dvs. lavest mulige PEEP-niveau, 0-5 cm H2O) eller til den 'liberale PEEP'-arm (dvs. et PEEP-niveau på 8 cm H2O, det mediane PEEP-niveau, der anvendes i Holland)

De tilladte ventilationstilstande er: volumen- eller trykstyret ventilation og trykstøttende ventilation. Automatiserede tilstande, især dem, der automatisk ændrer PEEP og FiO2, er aldrig tilladt. Med volumenstyret og trykstyret ventilation er forholdet mellem indånding og udånding indstillet til 1:2. Ved volumenstyret ventilation indstilles inspirationstiden og pausen til henholdsvis 25 % og 10 %. Med trykstøtteventilation vælges den højest mulige trykstigning, og cykling fra sættes til 25%. Tidalvolumenstørrelsen er mellem 6-8 ml/kg forudsagt kropsvægt, som er beregnet i henhold til følgende formel 50 + 0,91 x (centimeter højde - 152,4) for mænd og 45,5 + 0,91 x (centimeter højde - 152,4) for kvinder . Respirationsfrekvensen justeres for at opnå en normal arteriel blod-pH (7,35 til 7,45). Ved metabolisk acidose eller alkalose kan en lavere eller højere end normalt PaCO2 accepteres, hvilket overlades til den behandlende læges skøn. Rekrutteringsmanøvrer er tilladt, når det skønnes nødvendigt, men beslutningen om at udføre en rekrutteringsmanøvre er også overladt til den behandlende læges skøn.

- Patienter randomiseret til den 'begrænsede PEEP'-arm starter med et PEEP niveau på 5 cm H2O og med en indåndet oxygenfraktion (FiO2) mellem 0,21 og 0,6. Målet er at ventilere med det lavest mulige PEEP-niveau, hvilket resulterer i et acceptabelt niveau af iltning. Til dette vil operatøren, normalt den behandlende ICU-sygeplejerske, reducere niveauet af PEEP i trin på 1 cm H2O til et minimumsniveau på 0 cm H2O. Hvert 15. minut reduceres PEEP-niveauet med 1 cm H2O, så længe pulsoximetriaflæsningen viser en SpO2 > 92 %, eller den arterielle blodgassen viser en PaO2 > 8 kPa. Derefter fortsætter ventilationen med det laveste PEEP-niveau, hvor SpO2 > 92 % eller PaO2 > 8 kPa, ved brug af en FiO2 på mellem 0,21 og 0,6. I tilfælde af at SpO2 falder til under 92 % eller PaO2 falder til under 8 kPa, kan korte perioder på op til 5 minutter tolereres, først øges FiO2 op til maksimalt 0,6 før PEEP øges i trin på 1 cm H2O indtil 5 cm H2O.

Disse såkaldte nedtitreringer af PEEP-niveauet er tilladt så ofte som ønsket, men med minimum tre pr. ICU-sygeplejerskevagt.

Patienterne fravænnes fra ventilatoren og trachealt ekstuberes ved at bruge det laveste PEEP-niveau.

- Patienter randomiseret til den 'liberale PEEP'-arm starter med et PEEP niveau på 8 cm H2O og med et FiO2 mellem 0,21 og 0,6. Målet er at ventilere patienten hovedsageligt på dette niveau af PEEP indtil tracheal ekstubation. Til dette vil operatøren øge niveauet af PEEP, hvis et niveau på < 8 cm H2O blev brugt, til 8 cm H2O i et enkelt trin. Derefter fortsætter ventilationen ved 8 cm H2O med en FiO2 på mellem 0,21 og 0,6. I tilfælde af at SpO2 falder til under 92 % eller PaO2 falder til under 8 kPa, øges først FiO2 til maksimalt 0,6, før niveauet af PEEP øges yderligere.

Patienterne vænnes fra ventilatoren og trakealt ekstuberes ved hjælp af et PEEP-niveau på 8 cm H2O. Hvis det foretrækkes, kan niveauet af PEEP indstilles til 5 cm H2O i en til to timer direkte før tracheal ekstubation, overladt til den behandlende læges skøn.

- Målområderne for iltning for SpO2 og PaO2 er henholdsvis 92 % til 96 % og 8 kPa til 11,5 kPa. Iltningen vil blive opretholdt i målområderne primært ved at justere FiO2, som typisk er indstillet mellem 0,21 og 0,6 for at opretholde iltningsmålområderne. Iltningsmålet vurderes primært ved perifer mætning (SpO2) som målt ved pulsoximetri og kun i tilfælde af upålidelig aflæsning vil iltningen blive vurderet af det arterielle blodilttryk (PaO2).

For patienter, hvor risikoen for svær hypoxæmi kunne blive uacceptabel under forsøget (f.eks. hos patienter, der udvikler: igangværende hjerteiskæmi på grund af hjerteinfarkt og mislykket revaskularisering, forsinket cerebral iskæmi efter subaraknoidal blødning, øget og ukontrollerbart intrakranielt tryk (af ≥ 18 mmHg), nekrotiserende fasciitis eller svær ubehandlet anæmi som f.eks. hos Jehovas Vidner), kan målområderne for iltning øges til SpO2 og PaO2 på henholdsvis 94 % til 96 % og 9 kPa til 11,5 kPa.

- Hos alle patienter, der modtager assisteret ventilation, skal det tre gange dagligt testes, om patienten accepterer assisteret ventilation; dette bør også prøves, når en patient viser respiratorisk muskelaktivitet under assisterende ventilation.

Den behandlende læge beslutter, hvornår en patient skal ekstuberes trachealt, baseret på generelle ekstubationskriterier (dvs. lydhør og samarbejdsvillig, tilstrækkelig hosterefleks, tilstrækkelig iltning med FiO2 ≤ 0,4, hæmodynamisk stabil, ingen ukontrolleret arytmi og en rektal temperatur > 36 Celsius og efter succesfuld bestået et spontant åndedrætsforsøg (SBT) med et T-stykke eller ventilation med minimal støtte ( trykstøtteniveau < 10 cm H2O) og FiO2 ≤ 0,4. I tilfælde af at SBT'er anvendes, bedømmes en SBT som vellykket, når følgende kriterier er opfyldt i mindst 30 minutter, den behandlende læge tager den endelige beslutning om ekstubation:

• Respirationsfrekvens < 35/min
• Perifer iltmætning > 90 %
• Forøgelse < 20 % af puls og blodtryk
• Ingen tegn på angst og diaforese Hvis en patient skal re-intuberes og ventileres, indstilles PEEP-niveauet som beskrevet ovenfor.

Sedation følger de lokale retningslinjer for sedation i hver deltagende enhed. Generelt favoriserer disse retningslinjer brugen af ​​analgo-sedation frem for hypno-sedation, brug af bolus frem for kontinuerlig infusion af beroligende midler og brugen af ​​sedationsscore.

Statistisk analyse:

• Den statistiske analyse vil være baseret på intention-to-treat princippet. Derudover vil der blive udført en pr-protokolanalyse for at kontrollere resultaternes robusthed.
• Det primære resultat er antallet af respiratorfrie dage og i live på dag 28 efter ICU-indlæggelse. Nulhypotesen indebærer, at ventilation med den 'begrænsede PEEP'-arm er ringere end ventilation med den 'liberale PEEP'-arm med en margin på 10 %. Hvis den øvre grænse på 95 % CI for inferioritet af den 'begrænsede PEEP'-arm er <10%, forkastes nulhypotesen om inferioritet. Hvis ikke-inferioritetskriteriet er opfyldt, vil en sekundær analyse af det primære endepunkt for overlegenhed blive testet. Med en passende ikke-parametrisk analysemetode vil konfidensintervallet for forskellen mellem de to medianer af de ventilatorfrie dage fra begge PEEP-arme blive evalueret.
• Kontinuerlige normalfordelte variabler vil blive udtrykt ved deres middelværdi og standardafvigelse eller, når de ikke er normalfordelte, som medianer og deres interkvartilintervaller. Kategoriske variable vil blive udtrykt som frekvenser og procenter. Forskelle mellem grupper i kontinuerte variable vil blive analyseret med Students t-test, eller hvis kontinuerte data ikke er normalfordelt, vil Mann-Whitney U testen blive brugt. Kategoriske variabler vil blive sammenlignet med Chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test, alt efter hvad der er relevant. Tidsafhængige data vil blive udtrykt med Kaplan-Meier kurver.
• Omkostningseffektivitetsanalyse. Sideløbende med den foreslåede RCT vil der blive udført en prospektiv økonomisk undersøgelse. Den økonomiske evaluering fokuserer primært på de mulige opnåede fordele ved ventilation med begrænset PEEP versus liberal PEEP og de tilhørende sundhedsomkostninger inden for 28 dage (det primære resultat af RCT). Incremental Cost Effectiveness Ratios (ICER) vil blive beregnet af ekstra omkostninger pr. TISS/NAS-point, en værdifuld score, der afspejler arbejdsbyrde og ressourceudnyttelse i daglig intensiv praksis.
• En budgetpåvirkningsanalyse (BIA) vil blive designet og udført i overensstemmelse med ISPOR-retningslinjerne. BIA vil evaluere de landsdækkende økonomiske/finansielle konsekvenser af vedtagelsen af ​​behandling af ikke-ARDS-patienter på ICU med ventilation med begrænset PEEP-niveau eller liberalt PEEP-niveau i fremtiden. Analysen vil være baseret på faldet i ICU-omkostninger (f.eks. ventilatorfri dage og i live på dag 28) som estimeret under undersøgelsen.

Delstudier:

Delstudier af RELAx-studiet ('RELAxECHO', 'RELAxLUS' og 'RELAxBiomarkers') udføres på patienter, der er indlagt på intensivafdelingen i Academic Medical Center, Amsterdam, og som er indskrevet i RELAx-studiet. Protokollen for hvert delstudie er beskrevet i bilagene til RELAx-protokollen: appendiks IV 'RELAxECHO'; appendiks V 'RELAxLUS' og appendiks VI 'RELAxBiomarkers'. Linket til RELAx-protokollen inklusive bilag til delstudier kan findes under 'referencer'.

Indskrivning af RELAx-patient i delstudierne startede 25. juli 2018, 25. juli 2018 og 4. december 2018 i Akademisk Medicinsk Center.