Kemobeskyttende aktivitet af MMV390048 i PfSPZ Challenge Model

Inklusionskriterier:

• Udfyldelse af skriftligt informeret samtykke til studiedeltagelse fra den frivillige
• I stand til og villig til at besvare alle spørgsmål om quizzen om informeret samtykke korrekt, hvilket viser en forståelse af undersøgelsesoplysningerne og af procedurerne forbundet med undersøgelsen
• Mænd eller WONCBP i alderen ≥ 18 og ≤ 45 ved screening
• Godt helbred baseret på fravær af væsentlig sygehistorie og klinisk signifikante fund ved fysisk undersøgelse og særlige undersøgelser ved screening og før IMP-administration
• Body mass index >18 og < 30 [kg/m2]
• Negativ alkoholudåndingstest og urinstofscreeningstest ved screening (amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain, metadon, opiater) og ved indlæggelse før IMP-administration

• Seksuelt aktive mandlige frivillige med kvindelige partnere skal acceptere at bruge en yderst effektiv, medicinsk acceptabel form for prævention fra dagen for IMP-administration og indtil 120 dage derefter (dækker en fuld sædcyklus på 90 dage, der starter efter 5 x t½ af lægemidlet). Afholdende mandlige frivillige eller mandlige frivillige med partnere af samme køn skal acceptere at bruge ovennævnte præventionsmetoder, hvis de påbegynder heteroseksuelle forhold under undersøgelsen, og at fortsætte disse metoder indtil 120 dage efter IMP-administration. Acceptable præventionsmetoder omfatter følgende:

  • Kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter)
  • Kirurgisk sterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) plus brug af en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter])
  • Forsøgspersonens kvindelige partner bruger prævention, der vides at hæmme ægløsning (kombineret oralt østrogen/progesteronpræparat, oralt eller injicerbart progesteron, subdermale implantater eller transdermalt præventionsplaster) påbegyndt mindst 14 dage før IMP-administration til den mandlige forsøgsperson plus brug af en barrieremetode ( kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter]
  • Forsøgspersonens kvindelige partner har gennemgået dokumenteret bilateral tubal ligering (kvindelig sterilisering) plus brug af en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter]
  • Forsøgspersonens kvindelige partner har gennemgået dokumenteret anbringelse af en intrauterin enhed eller et intrauterint system plus brug af en barrieremetode (kondom eller okklusiv hætte [diafragma eller cervikal/hvælvingshætter]

• Kvinder skal være i ikke-fertil alder i henhold til en af ​​følgende definitioner:

  • kirurgisk steril (ved hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi og/eller bilateral salpingektomi) som dokumenteret ved en kirurgisk rapport eller ved ultralyd, eller
  • postmenopausal (spontan amenoré i ≥ 12 måneder eller spontan amenoré i 6-12 måneder og follikelstimulerende hormon (FSH) ≥ 40 IE/ml; begge bør være sammen med fravær af oral prævention i > 12 måneder)
• Samtykke til at give efterforskerne tilladelse til at diskutere den frivilliges sygehistorie med deres praktiserende læge og til at underskrive en anmodning om at frigive medicinske oplysninger vedrørende kontraindikationer for deltagelse i undersøgelsen
• I stand til og villig (efter investigators mening) til at overholde alle undersøgelseskrav i hele undersøgelsens varighed
• Aftale om at gennemgå alle undersøgelsesprocedurer, deltage i alle studiebesøg og overnatte til observationer efter behov, til og med det sidste opfølgningsbesøg
• Vilje til at gennemgå en CHMI af DVI med PfSPZ Challenge
• Tilgængelig (24/7) via mobiltelefon eller elektronisk post i hele studieperioden
• Aftale om at afstå fra bloddonation i løbet af undersøgelsen og efter afslutningen af ​​deres involvering i undersøgelsen i henhold til de lokale og nationale kriterier for berettigelse af blodbanker (i øjeblikket 4 år i Tyskland)
• Villighed til at tage et helbredende regime af artemether-lumefantrin (Riamet®) eller et andet registreret antimalariamiddel, hvis det er nødvendigt

Ekskluderingskriterier:

• Enhver historie med malaria
• Frivillig har rejst til eller boet i et malaria-endemisk område i mere end 4 uger i løbet af de 12 måneder forud for IMP-administration, eller tilbragt nogen tid i et endemisk område i løbet af de 4 uger før IMP-administration
• Planlægger at rejse til malaria endemisk region i løbet af undersøgelsesperioden op til sidste opfølgningsbesøg
• Planlægger at rejse uden for Tyskland i udfordringsperioden
• Den frivillige kan ikke følges tæt af sociale, geografiske eller psykologiske årsager
• Tidligere deltagelse i enhver malariavaccine eller CHMI-undersøgelse
• Tidligere deltagelse i et forsøg med MMV390048
• Deltagelse i ethvert andet klinisk studie inden for 30 dage eller fem halveringstider af forsøgsforbindelsen i den undersøgelse (alt efter hvad der er længst) før IMP-administration i denne undersøgelse, eller planlægger at deltage i anden undersøgelsesvaccine/lægemiddelforskning i undersøgelsesperioden
• Deltagelse i enhver forskningsundersøgelse, der involverer blodprøvetagning i de 8 uger forud for IMP-administration. (Frivillige, fra hvem der sidst blev udtaget blod mindst 4 uger før IMP-administration, og fra hvem der blev taget mindre end 450 ml blod i løbet af de 8 uger op til den sidste undersøgelsesrelaterede blodudtagning, kan overvejes i en sag pr. sagsgrundlag af efterforskeren.)
• Blodproduktdonation til en hvilken som helst blodbank i løbet af de 8 uger (fuldblod) eller 4 uger (plasma og blodplader) før IMP-administration
• Blodtab på mere end 100 ml i løbet af de 4 uger før IMP-administration
• Mandlige frivillige med en kvindelig partner(e), der er gravid eller ammer på tidspunktet for administrationen af ​​IMP
• Kvinder i den fødedygtige alder eller ammende (ammende) kvinder
• Positiv HIV, HBV (seropositiv for hepatitis B overfladeantigen) eller HCV test
• Enhver bekræftet eller mistænkt immunsuppressiv eller immundefekt tilstand, herunder HIV-infektion, aspleni (f. post-splenektomi), tilbagevendende, alvorlige infektioner eller brug af kroniske (mere end 14 dage) immunsuppressive eller immunmodificerende lægemidler inden for de 6 måneder forud for IMP-administration. (Brugen af ​​orale antihistaminer, topiske steroider eller inhalerede steroider i doser, der er mindre end det, der svarer til 800 ug budesonid eller 750 ug fluticason dagligt, er ikke klassificeret som immunsuppressive eller immunmodificerende med henblik på dette kriterium.)
• Anamnese med alvorlig psykiatrisk tilstand, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen eller udelukke overholdelse af protokollen, herunder men ikke begrænset til tidligere eller nuværende psykoser, lidelser, der kræver lithium, en historie med forsøg på eller planlagt selvmord, mere end én tidligere episode af svær depression, enhver tidligere enkelt episode med svær depression, der varer i eller kræver behandling i mere end 6 måneder, eller enhver episode med svær depression i løbet af de 5 år forud for screeningen. Beck Depression Inventory vil blive brugt som et objektivt værktøj til vurdering af depression ved screening. Ud over de betingelser, der er anført ovenfor, vil forsøgspersoner med en score på 20 eller mere på Beck Depression Inventory og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne opgørelse (relateret til selvmordstanker) ikke være berettiget til deltagelse . Forsøgspersoner med en Beck-score på 17 til 19 kan tilmeldes efter undersøgerens skøn, hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstande nævnt i dette kriterium, og deres mentale tilstand ikke anses for at udgøre en yderligere risiko for den frivilliges helbred. eller til udførelsen af ​​undersøgelsen og fortolkningen af ​​de indsamlede data
• Anamnese med kramper eller alvorlige hovedtraumer
• Anamnese med hyppig hovedpine (enten af ​​alvorlig karakter eller kræver kontinuerlig daglig behandling eller behandling mere end tre gange om ugen i gennemsnit) og/eller migræne
• En historie med klinisk signifikante systemiske lidelser, herunder hæmatologiske, nyre-, endokrine, gastrointestinale, hepatiske, kardiovaskulære, pulmonale, dermatologiske, neurologiske, immunologiske eller andre tilstande, som kunne interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller kompromittere de frivilliges helbred
• Anamnese med kræft (undtagen lokaliseret basalcellekarcinom i huden)
• Historie om diabetes mellitus
• Historien om astma
• Falder i moderat eller højere risikokategori for en fatal eller ikke-dødelig kardiovaskulær hændelse inden for 5 år (> 10 %) bestemt af ikke-invasive kriterier for hjerterisiko
• Historie med arytmier eller dokumenteret forlænget QTcB- eller QTcF-interval (> 450 msek), enhver tidligere episode af synkope, der menes at være af hjerteoprindelse, eller en familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død
• Positiv familiehistorie med hjertesygdom hos første- og andengradsslægtninge < 50 år
• Nylig (inden for de sidste tre år) og/eller tilbagevendende historie med autonom dysfunktion (f.eks. tilbagevendende episoder med besvimelse, hjertebanken osv.)
• Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f. kolecystektomi, gastrectomi, tarmsygdom), distribution, stofskifte eller udskillelse
• Anamnese eller tilstedeværelse af diagnosticeret mad eller kendte lægemiddelallergier (herunder, men ikke begrænset til, allergi over for nogen af ​​de antimalariamidler, der skal bruges i undersøgelsen), eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner. (Forsøgspersoner med sæsonbestemte allergier, som er ubehandlede og asymptomatiske på doseringstidspunktet, vil ikke blive udelukket.)
• Anamnese med psoriasis eller porfyri
• Seglcelleanæmi eller andre røde blodlegemer
• G6PD mangel
• Symptomer, fysiske tegn og laboratorieværdier, der tyder på systemiske lidelser, herunder hæmatologiske, renale, endokrine, gastrointestinale, hepatiske, kardiovaskulære, pulmonale, dermatologiske, neurologiske, immunologiske eller andre tilstande, som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller kompromittere helbredet af frivillige

• Hvilende vitale tegn (målt efter 5 minutter i liggende stilling) ved screening, indlæggelse på CCT eller baseline før IMP-administration som følger:

  • Trommes kropstemperatur ≥ 38,0 °C
  • SBP ≤ 90 eller ≥ 140 mmHg
  • DBP ≤ 50 eller ≥ 90 mmHg
  • Pulsfrekvens ≤ 40 eller ≥ 100 bpm Måling af vitale tegn kan gentages én gang ved vurderingen af ​​dette kriterium, hvis investigator mener, at værdierne fra den oprindelige måling var fejlagtige
• Symptomatisk postural hypotension ved screening, uanset faldet i blodtrykket, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk ≥20 mmHg 2 minutter efter skift fra liggende til stående stilling

• Klinisk signifikante abnormiteter i elektrokardiogram ved screening, indlæggelse på CCT eller baseline før IMP-administration som følger:

  • PR-interval >210 msek
  • QRS-kompleks >120 msek
  • QTcB- eller QTcF-interval >450 msek
  • patologisk Q-bølge
  • signifikante ST-T-bølgeændringer
  • venstre eller højre ventrikulær hypertrofi
  • non-sinusrytme undtagen isolerede for tidlige atrielle kontraktioner
  • ufuldstændig venstre grenblok, eller komplet eller intermitterende højre eller venstre grenblok
  • anden eller tredje grads A-V hjerteblok EKG-aflæsningen kan gentages én gang ved vurderingen af ​​dette kriterium, hvis investigator mener, at værdierne fra den oprindelige aflæsning var fejlagtige.
• Hæmatologi-, klinisk kemi-, koagulations- eller urinanalyseresultater ved screening eller ved indlæggelse i CCT før IMP-administration, som ligger uden for sponsorgodkendte klinisk acceptable laboratorieområder, der er dokumenteret før studiestart eller anses for at være klinisk relevante
• Kontraindikationer til brug af kloroquinphosphat, atovaquon-proguanil, artemether eller lumefantrin
• Brug af receptpligtig medicin, naturlægemidler (f.eks. perikon), eller håndkøbsmedicin inden for 7 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før IMP-administration, eller et forventet behov for brug af disse i løbet af undersøgelsen. (Hvis det er nødvendigt, kan tilfældig brug af NSAID'er, vitaminer og topiske behandlinger være acceptabel efter godkendelse af undersøgelsessponsoren og vil blive dokumenteret i case-rapportformularen [CRF]. Brug af kosttilskud i denne periode, som ikke menes at have potentiale til at påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse af sponsoren i samråd med efterforskeren. )
• Anvendelse af systemiske antibiotika med kendt antimalariaaktivitet inden for 30 dage efter IMP-administration (f. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycyclin, tetracyclin, clindamycin, erythromycin, fluoroquinoloner eller azithromycin) eller et forventet behov for brug af disse i undersøgelsesperioden
• Brug af medicin, der vides at interagere med chloroquin, atovaquon-proguanil (Malarone®) eller artemether-lumefatrin (Riamet®), såsom cimetidin, metoclopramid eller antacida, eller et forventet behov for brug af disse på et hvilket som helst tidspunkt i undersøgelsesperioden
• Indtagelse af valmuefrø inden for 24 timer før screeningen eller før-dosis urin lægemiddel screening
• Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 5 dage efter IMP-administration, eller manglende vilje til at afholde sig fra indtagelse af disse produkter fra 5 dage før IMP-administration indtil indsamling af den endelige PK-blodprøve
• Anvendelse af immunglobuliner eller blodprodukter inden for 3 måneder før IMP-administration
• Mistænkt eller kendt historie om, eller aktuelt alkoholmisbrug, eller stort indtag defineret som mere end 28 g (mænd) eller 18 g (kvinder) om dagen eller et kulhydratmangel transferrin niveau ≥ 2,5 %
• Aktuel stoftilvænning eller mistanke om eller kendt intravenøst ​​stofmisbrug i de 5 år forud for indskrivning
• Aktuel rygning af mere end 10 cigaretter eller tilsvarende om dagen og/eller uvillig til at holde sig fra at ryge i indlæggelsesperioden
• Plan for større operation mellem indskrivning og afslutning af studieopfølgning
• Personale (f.eks. investigator, sub-investigator, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller nogen, der er nævnt i delegationsloggen), der er direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Forsøgspersonen er blevet henvist til en institution i kraft af en kendelse udstedt af enten de retslige eller administrative myndigheder