CLArithromycin versus AZIthromycin i behandlingen af ​​Mycobacterium Avium Complex (MAC) lungeinfektioner (CLAZI)

1. Videnskabelig begrundelse og generel beskrivelse:

   Ikke-tuberkuløse mykobakterier (NTM) repræsenterer alle mykobakterier, der ikke tilhører Mycobacterium tuberculosis-komplekset. Denne gruppe af mykobakterier blev opdaget for nylig og har vist lungepatogenicitet. Tilstedeværelsen af ​​en NTM i en respiratorisk prøve er derfor ikke tilstrækkelig til at bekræfte diagnosen af ​​en lungeinfektion. ATS/IDSA 2007-retningslinjerne kræver kliniske, radiologiske og mikrobiologiske kriterier for at skelne infektion fra kolonisering.

   Den primære NTM, der er isoleret og ansvarlig for NTM-lungeinfektioner i Frankrig, er Mycobacterium avium complex (MAC). MAC-organismer er almindelige i mange miljøområder, herunder vand, jord og hos dyr. Indtil nu er hovedhypotesen for transmission indånding af MAC via aerosol under bruseren. Tre klassiske kliniske og radiologiske mønstre er beskrevet for MAC: den fibrokavitære lungesygdom, den nodulær bronkiektatiske sygdom og overfølsomhedssygdommen. Dette sidste mønster behøver klassisk ikke nogen antibiotika. Så denne undersøgelse vil kun fokusere på de to første mønstre: fibrokavitær form og nodulær-bronkiektatisk form.

   Begrænsningerne for effektiv terapi var fraværet af antimikrobielle midler med lav toksicitet og god in vivo-aktivitet mod organismen. Det største terapeutiske fremskridt er introduktionen af ​​de nyere makrolider, clarithromycin og azithromycin, som har væsentlig virkning in vitro og klinisk aktivitet mod MAC. Strukturelt er azithromycin et azalid. Men på grund af den tætte lighed mellem azalider og makrolider, bruges udtrykket "makrolid" ofte til at henvise til azithromycin og clarithromycin. Da makrolider er hjørnestenen i MAC-behandling, er deres anvendelse i monoterapi ansvarlig for udvælgelsen af ​​makrolid-MAC-resistente stammer, der er forbundet med mikrobiologiske og kliniske tilbagefald. Dette er grunden til, at alle internationale retningslinjer og alle eksperter anbefalede brugen af ​​makrolider med mindst to ledsagende lægemidler, klassisk rifampicin og ethambutol.

   Behandling af MAC-lungesygdom er lang og tolereres ikke godt. Trods behandling forekommer mikrobiologisk svigt eller tidligt tilbagefald hos 20-30 % af patienterne. En af de vigtigste fejlforklaringer ved NTM-sygdom er patientens spontane behandlingsstop på grund af bivirkninger. Selvom clarithromycin ofte anvendes i første linje i Frankrig og er det eneste makrolid med indikation i produktresuméet, er dets tolerance ofte dårlig. Voksne patienter kan generelt ikke tolerere clarithromycin ved mere end 1.000 mg/dag. De mest almindelige toksiciteter set med clarithomycin er gastrointestinale (metallisk smag, kvalme og opkastning), og det interagerer med adskillige lægemidler via P450 cytochrom. Desuden øger clarithromycin rifabutin-toksicitet, især uveitis. Azithromycin-toksicitet er dosis- og serum-niveau relateret. De fleste voksne patienter med MAC-lungesygdom tolererer ikke azithromycindoser på mere end 300 mg/dag på grund af hyppige bivirkninger, herunder gastrointestinale symptomer (primært diarré).

   Hovedhypotesen er non-inferioriteten af ​​azithromycinholdigt regimens effektivitet sammenlignet med clarithromycin. Desuden kan forskelle i intracellulær koncentration af azithromycin og clarithromycin resultere i forskelle i effektivitet og sikkerhed. Forskerne foreslår også, at intracellulær koncentration af azithromycin eller clarithromycin kan være korreleret med mikrobiologisk succes efter 6 måneders behandling. Hvis denne undersøgelse kunne påvise, at azithromycin ikke er ringere end clarithromycin med hensyn til effektivitet, kunne azithromycin anvendes i første række til at forbedre patientens tolerance og overholdelse af behandlingen.

2. Undersøgelsesdesign og randomiseringsmetode:

CLAZI-studiet er et multicenter, kontrolleret åbent klinisk forsøg, der studerer to behandlingsregimer indeholdende to molekyler, rifampin og ethambutol, i kombination med et tredje randomiseret molekyle, enten clarithromycin eller azithromycin.

41 centre beliggende i Frankrig vil deltage.

Efter at have bekræftet tilstedeværelsen af ​​alle inklusionskriterier og fraværet af alle eksklusionskriterier, og efter at have indhentet patientens frie og informerede samtykke, vil patienten blive inkluderet og randomiseret til et af behandlingsregimerne. Et interaktivt webresponssystem vil blive brugt til at randomisere patienter ved hjælp af en minimeringsalgoritme stratificeret på center, radiologisk form (nodulær bronkiektatisk form og fibrokavitær form).

3. Undersøg behandlingsprocedure:

Efter inklusion vil patienterne modtage behandlingen som følger:

• Rifampin 10 mg/kg én gang dagligt på tom mave (600 mg til patienter, der vejer mere end 50 kg, 450 mg til patienter, der vejer mindre end 50 kg) mindst 30 minutter før et måltid, i kombination med ethambutol 15 til 20 mg/kg én gang dagligt og clarithromycin 1.000 mg/dag fordelt på to doser
• Rifampin 10 mg/kg én gang dagligt på tom mave (600 mg til patienter, der vejer mere end 50 kg, 450 mg til patienter, der vejer mindre end 50 kg) mindst 30 minutter før et måltid, i kombination med ethambutol 15 til 20 mg/kg én gang dagligt og azithromycin 250 mg én gang dagligt

Behandlinger vil ikke blive givet, fordi de er ordineret i deres indikation. De vil blive udstedt i dispensary. Behandlingens overensstemmelse vil blive evalueret for hver periode af investigator, fra compliancebogen, givet til patienten i begyndelsen af ​​behandlingen og medbringe hver konsultation.

4. Studieprocedurer: Den planlagte inklusionsperiode er 48 måneder. Dog vil antallet af inklusioner blive evalueret efter 18 måneder med henblik på at anmode om forlængelse af inklusionsperioden, hvis det er nødvendigt. Hver patient vil blive fulgt i de første 12 måneders behandling.

Monitorering vil blive udført under hele behandlingen, omfattende:

• Monitorering af leverfunktionsprøver (transaminaser, gamma GT, alkalisk fosfatase, bilirubin) ugentligt i de første to uger, derefter månedligt under hele behandlingen. Leverfunktionsprøver vil blive gentaget hyppigere, når der opdages en abnormitet.
• CBC, koagulationsparametre ved M1, da kun ved tilstedeværelse af unormale leverfunktionsprøver.
• Månedlig oftalmologisk undersøgelse (farvesyn og, hvis unormalt, synsfeltsundersøgelse) og en ekstra konsultation, hvis patienten melder symptomer.
• Afhængigt af patientens samtidige behandling og eventuelle lægemiddelinteraktioner, kan farmakologiske analyser af patientens sædvanlige medicin (f.eks. digoxin) overlades til patientens klinikers skøn.
• Elektrokardiogram to uger efter behandlingsstart
• Klinisk overvågning

En indlejret farmakokinetisk undersøgelse vil blive udført på 100 patienter med maksimal serum- og mononukleære cellekoncentration af azithromycin og clarithromycin og deres hovedmetabolitter (henholdsvis D azithromycin og 14OH clarithromycin). Faktisk kunne der eksistere en sammenhæng mellem intracellulær koncentration og mikrobiologisk succes. Disse doseringer vil blive foretaget efter 1 og 6 måneder.

Doseringer i hårprøver vil blive udført ved M6, da det bedst afspejler makrolidbrug. De fleste lægemidler, der er til stede i blodbanen, når og forbliver faktisk også i det dannede hår, hvor deres koncentrationer kan måles og fortolkes som en generel kronisk eksponering.

For alle patienter vil der blive udført en baseline vurdering ved inklusion, og de samme kriterier vil derefter blive vurderet efter 3, 6 og 12 måneder for at bestemme det kliniske og radiologiske resultat.

Langtidsopfølgning af de inkluderede patienter vil blive foreslået med registrering af alle nye bivirkninger, der dukker op ved behandlingens afslutning (mellem 12 og 18 måneder), eventuelle tilbagefald og overlevelse efter 18, 24, 36 måneder og, når som helst muligt, 5 år.

Hvis en patient, der først renser opspyt, men derefter bliver positiv igen, mens den stadig er i behandling, kan det være en fejl i behandlingen eller en geninfektion. For at skelne mellem svigt og geninfektion vil der blive udført genotypebestemmelse.

Tilbagefald er defineret ved tilstedeværelsen af ​​to positive kulturer på respiratoriske prøver opnået mindst 6 måneder efter ophør af behandlingen.

Helbredelse er defineret ved klassiske bakteriologiske kriterier, dvs. 2 negative kulturer i løbet af de sidste 3 måneders behandling og 3 år efter behandlingens ophør. Når der ikke tages prøver 3 år efter, at behandlingen er stoppet, vil definitionen af ​​klinisk helbredelse være baseret på fraværet af tilbagefald efter 3 år hos overlevende.

5. Statistiske metoder: Kvantitative variable vil blive præsenteret som middelværdi ± standardafvigelse eller median [interval] og kvalitative variabler i procent.

Analyse af det primære punkt:

Non-inferioritet vil blive etableret, hvis den øvre grænse for det tosidede 95 % konfidensinterval af forskellen i andelen af ​​6-måneders negativ opspytrate mellem de to grupper (Kontrolarm - Eksperimentel arm) er lavere end non-inferioritet margin (10%). Intention-to-treat-analyse vil blive udført efterfulgt af en protokolanalyse. En multiple imputationsanalyse vil blive udført, hvis mere end 5 % af dataene mangler for det primære endepunkt. Farrington-Manning p-værdi for non-inferioritet vil blive beregnet, og en tosidet p-værdi < 0,05 vil være påkrævet for statistisk signifikans.

Analyser af sekundære endepunkter:

• Tolerancen og sikkerheden vil blive sammenlignet mellem de to arme med en χ2 eller Fisher eksakt test, alt efter hvad der er relevant.
• Klinisk forbedring vil blive sammenlignet med Student eller Wilcoxon test og radiologisk forbedring med χ2 eller Fisher eksakt test.
• 3 og 12-måneders sputumkonverteringsraten vil blive sammenlignet med en χ2 eller Fisher eksakt test efter behov, og asymptotiske eller nøjagtige 95 % konfidensintervaller vil blive givet.
• 12-måneders død vil blive sammenlignet med χ2 eller Fisher eksakte test, og Kaplan-Meier kurver vil blive vist grafisk.
• Serum og mononukleære cellers koncentration af azithromycin og clarithromycin og deres metabolitter vil blive sammenlignet med Student eller Wilcoxon test.
• For hver arm vil sammenhæng mellem azithromycin/clarithromycin intracellulær koncentration i cirkulerende mononukleære celler og mikrobiologisk succes efter 6 måneder blive vurderet med en logistisk regressionsmodel.
• For hver arm vil sammenhæng mellem azithromycin/clarithromycin intracellulær koncentration i cirkulerende mononukleære celler og tolerabilitet af behandling blive vurderet med en logistisk regressionsmodel.
• Association mellem MAC arter (avium, intracellulare og chimaera) og 6-måneders konvertering vil blive vurderet med en logistisk regressionsmodel med justering af behandlingsarmen.

I betragtning af det betydelige antal analyser for sekundære endepunkter, vil step-down Bonferonni-proceduren blive brugt til at kontrollere type I fejlraten.

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af SAS® version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).