Pembrolizumab (Anti-PD-1) og AMG386 (Angiopoietin-2 (Ang-2) hos patienter med avanceret solid tumor

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
• Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.

• Ved dosiseskalering (fase I) skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk sygdom fra enhver solid tumor, der er uhelbredelig og opfylder et af følgende kriterier:

  • Har vist progression af sygdom efter mindst én linje af effektiv systemisk terapi. Tidligere behandling med anti-CTLA-4 antistof (inklusive ipilimumab) er tilladt ELLER
  • For hvilken der ikke findes effektiv terapi
• Ved dosisudvidelse (del 2) skal patienter have histologisk eller cytologisk bekræftet inoperabelt eller metastatisk melanom, nyrecellekarcinom, ovariecancer eller kolorektal cancer.
• Nyrecellepatienter skal have haft mindst én tidligere VEGF TKI.
• Patienter med ovariecancer skal være resistente over for platinbehandling (dvs. inden for 6 måneder efter sidste platinbehandling).
• Patienter med kolorektal cancer bør have udviklet sig med mindst én behandling indeholdende fluorouracil plus irinotecan eller oxaliplatin.
• Patienter med melanom bør have uoperabel eller metastatisk sygdom. Melanompatienter med BRAF V600E eller V600K mutationspositivt melanom, som tidligere har modtaget en BRAF-hæmmer med eller uden MEK-hæmmer) er kvalificerede.
• I dosisudvidelseskohorten bør patienter være villige til at give væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion (før-behandling) og biopsi efter behandling. Nyt opnået er defineret som en prøve, der er opnået op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1. Patienter, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres (f. ) må kun indsende et arkiveret eksemplar efter aftale med sponsoren. En biopsi under behandling vil blive indsamlet cirka halvvejs i induktionsperioden, ca. 6 uger fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (en gang imellem cyklus 2 dag 8 - cyklus 3 dag 1).
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale (se appendiks A) op til 28 dage før behandlingsstart
• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier bør udføres op til 28 dage før behandlingsstart.
• Systemlaboratorieværdi

• Hæmatologisk

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Blodplader ≥100.000 / mcL
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)

• Renal

  --Serumkreatinin ELLER målt eller ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER beregnet en kreatininclearance ≥60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer (GFR kan også bruges i stedet for > 1,5 X institutionel ULN-kreatinin eller CrCl)

• Hepatisk

  • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Koagulering

  • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten modtager behandling som eller protrombintid (PT), så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplastintid ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen modtager (aPTT) antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard.
• Negativt protein ved screening urinanalyse
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (afsnit 5.11.2) skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.11.2 - Prævention i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention
• Mandlige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale (afsnit 5.11.2) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.11.2- Prævention, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.
• Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har en diagnose af immundefekt, herunder forsøgspersoner inficeret med Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.
• Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
• Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. -Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
• Læsioner, der mistænkes for at have en højere risiko for blødning, såsom tarmpåvirkning med tumor, der invaderer ind i tarmvæggen eller involverer den intraluminale komponent af tarmen ved billeddannelse eller direkte visualisering eller centrale pulmonale læsioner.
• Ulcererede hudlæsioner
• Dårligt kontrolleret hypertension som defineret BP > 150/100 mmHg, eller SBP > 180 mmHg, når DBP < 90 mmHg, ved mindst 2 gentagne bestemmelser på hver sin dag inden for 3 måneder før studieindskrivning.
• Anamnese inden for 6 måneder før behandling af myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris, CABG, NYHA klasse III eller IV CHF, slagtilfælde eller TIA.
• Anamnese inden for 3 måneder før behandling af grad 3-4 GI-blødning/blødning, behandlingsresistent mavesår, erosiv esophagitis eller gastritis, infektiøs eller inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, lungeemboli eller anden ukontrolleret tromboembolisk hændelse.
• Patienter, der er mindre end 4 uger efter operationen efter større operation.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab og trebananib, inklusive historie med allergiske reaktioner på bakterielt producerede proteiner.
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Behandling inden for 30 dage før optagelse/randomisering med stærke immunmodulatorer, herunder men ikke begrænset til systemisk cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, mycophenolatmofetil, methotrexat, azathioprin, rapamycin, thalidomid og lenalidomid.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, nefritis, pancreatitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom, der ville/sociale situationer begrænse overholdelse af studiekrav.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Patient med ovariecancer og tyktarmskræft, som tidligere har modtaget behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 antistof. Melanom- og nyrecellekarcinompatienter, som tidligere har modtaget anti-PD-1- eller ant-PD-L1- eller CTLA-4-antistoffer, får lov til at deltage.
• Har modtaget trebananib eller en anden angiopoietin-2-styret behandling (tidligere behandling med bevacizumab er ikke et eksklusionskriterie)
• Har aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.