Pembrolizumab (Anti-PD-1) et AMG386 (Angiopoïétine-2 (Ang-2) chez les patients atteints d'une tumeur solide avancée

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.

• En escalade de dose (Phase I), les patients doivent avoir une maladie métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement de toute tumeur solide incurable et remplissant l'un des critères suivants :

  • A démontré une progression de la maladie après au moins une ligne de traitement systémique efficace. Un traitement antérieur avec un anticorps anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab) est autorisé OU
  • Pour lesquels une thérapie efficace n'existe pas
• Dans l'extension de dose (partie 2), les patients doivent avoir un mélanome non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, un carcinome à cellules rénales, un cancer de l'ovaire ou un cancer colorectal.
• Les patients atteints de cellules rénales doivent avoir eu au moins un VEGF TKI antérieur.
• Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire doivent être résistantes à la thérapie à base de platine (c.-à-d. dans les 6 mois suivant la dernière thérapie à base de platine).
• Les patients atteints d'un cancer colorectal doivent avoir progressé avec au moins un traitement contenant du fluorouracile plus de l'irinotécan ou de l'oxaliplatine.
• Les patients atteints de mélanome doivent avoir une maladie non résécable ou métastatique. Les patients atteints d'un mélanome avec un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600E ou V600K qui ont déjà reçu un inhibiteur de BRAF avec ou sans inhibiteur de MEK) sont éligibles.
• Dans la cohorte d'extension de dose, les patients doivent être disposés à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale (pré-traitement) et d'une biopsie post-traitement. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement au jour 1. Patients pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par exemple, inaccessibles, sujet à risque ou refus de subir une biopsie ) ne peut soumettre un spécimen archivé qu'avec l'accord du commanditaire. Une biopsie pendant le traitement sera prélevée environ au milieu de la période d'induction, environ 6 semaines après le début du traitement à l'étude (entre le cycle 2, jour 8 et le cycle 3, jour 1).
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (voir annexe A) jusqu'à 28 jours avant le début du traitement
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués jusqu'à 28 jours avant le début du traitement.
• Valeur de laboratoire du système

• Hématologique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000 / mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)

• Rénal

  --Créatinine sérique OU mesurée ou ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU calculée avec une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine (le DFG peut également être utilisé à la place de > 1,5 X LSN de créatinine institutionnelle ou ClCr)

• Hépatique

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
  • Albumine > 2,5 mg/dL

• Coagulation

  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement en fonction du temps de prothrombine (PT) tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant (aPTT) tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
• Protéine négative à l'analyse d'urine de dépistage
• - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer (Section 5.11.2) doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 5.11.2 - Contraception, pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée
• Les sujets masculins en âge de procréer (Section 5.11.2) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 5.11.2- Contraception, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A un diagnostic d'immunodéficience, y compris les sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• - reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.
• Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
• Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. -Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
• Lésions suspectées d'être à risque plus élevé de saignement telles que l'atteinte intestinale avec une tumeur qui envahit la paroi intestinale ou implique le composant intraluminal de l'intestin par imagerie ou visualisation directe ou lésions pulmonaires centrales.
• Lésions cutanées ulcérées
• Hypertension mal contrôlée telle que définie TA> 150/100 mmHg, ou PAS> 180 mmHg lorsque DBP <90 mmHg, sur au moins 2 déterminations répétées à des jours différents dans les 3 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Antécédents dans les 6 mois précédant le traitement d'un infarctus du myocarde, d'une angine de poitrine grave/instable, d'un pontage coronarien, d'une ICC de classe III ou IV de la NYHA, d'un accident vasculaire cérébral ou d'un AIT.
• Antécédents dans les 3 mois précédant le traitement de saignements/hémorragies gastro-intestinales de grade 3-4, ulcère peptique résistant au traitement, œsophagite ou gastrite érosive, maladie infectieuse ou inflammatoire de l'intestin, diverticulite, embolie pulmonaire ou autre événement thromboembolique non contrôlé.
• Les patients qui sont moins de 4 semaines après l'opération après une chirurgie majeure.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab et au trébananib, y compris des antécédents de réactions allergiques aux protéines produites par des bactéries.
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Traitement dans les 30 jours précédant l'inscription / la randomisation avec de puissants modulateurs immunitaires, y compris, mais sans s'y limiter, la cyclosporine systémique, le tacrolimus, le sirolimus, le mycophénolate mofétil, le méthotrexate, l'azathioprine, la rapamycine, la thalidomide et la lénalidomide.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite active non infectieuse, une néphrite, une pancréatite, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter le respect des exigences de l'étude.
• A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• Patiente atteinte d'un cancer de l'ovaire et d'un cancer colorectal ayant reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2. Les patients atteints de mélanome et de carcinome à cellules rénales qui ont déjà reçu des anticorps anti-PD-1 ou ant-PD-L1 ou CTLA-4 sont autorisés à participer.
• A reçu du trébananib ou un autre traitement dirigé contre l'angiopoïétine-2 (un traitement antérieur par le bevacizumab n'est pas un critère d'exclusion)
• A une hépatite B active (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.