Pembrolizumabe (Anti-PD-1) e AMG386 (Angiopoietina-2 (Ang-2) em pacientes com tumor sólido avançado

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.

• No escalonamento de dose (Fase I), os pacientes devem ter doença metastática histológica ou citologicamente confirmada de qualquer tumor sólido que seja incurável e preencha um dos seguintes critérios:

  • Demonstrou progressão da doença após pelo menos uma linha de terapia sistêmica eficaz. O tratamento prévio com anticorpo anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe) é permitido OU
  • Para os quais não existe terapia eficaz
• Na expansão da dose (parte 2), os pacientes devem ter melanoma irressecável ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, carcinoma de células renais, câncer de ovário ou câncer colorretal.
• Pacientes com células renais devem ter tido pelo menos um VEGF TKI anterior.
• Pacientes com câncer de ovário devem ser resistentes à terapia de platina (ou seja, dentro de 6 meses após a última terapia com platina).
• Pacientes com câncer colorretal devem ter progredido em pelo menos um regime contendo fluoruracil mais irinotecano ou oxaliplatina.
• Pacientes com melanoma devem ter doença irressecável ou metastática. Pacientes com melanoma com melanoma positivo para mutação BRAF V600E ou V600K que receberam anteriormente um inibidor de BRAF com ou sem um inibidor de MEK) são elegíveis.
• Na coorte de expansão de dose, os pacientes devem estar dispostos a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral (pré-tratamento) e biópsia pós-tratamento. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. Pacientes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível, preocupação com a segurança do paciente ou sem vontade de se submeter à biópsia ) pode enviar um espécime arquivado somente com o consentimento do Patrocinador. Uma biópsia durante o tratamento será coletada aproximadamente na metade do período de indução, cerca de 6 semanas a partir do início do tratamento do estudo (em algum momento entre o Ciclo 2, Dia 8 - Ciclo 3, Dia 1).
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Desempenho ECOG (consulte o Apêndice A) até 28 dias antes do início do tratamento
• Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados até 28 dias antes do início do tratamento.
• Valor de Laboratório do Sistema

• hematológica

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)

• Renal

  --Creatinina sérica OU medida ou ≤1,5 ​​X limite superior do normal (LSN) OU calculada depuração de creatinina ≥60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina (GFR também pode ser usado no lugar de > 1,5 X LSN institucional creatinina ou CrCl)

• hepático

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
  • Albumina >2,5 mg/dL

• Coagulação

  • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia como ou Tempo de Protrombina (PT), desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante (aPTT), desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
• Proteína negativa no exame de urina
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de soro negativo dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (Seção 5.11.2) devem estar dispostos a usar um método adequado de contracepção, conforme descrito na Seção 5.11.2 - Contracepção, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida
• Indivíduos do sexo masculino com potencial reprodutivo (Seção 5.11.2) devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado, conforme descrito na Seção 5.11.2- Contracepção, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.
• A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito.

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência, incluindo indivíduos infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.
• Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
• Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. -Exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Lesões suspeitas de maior risco de sangramento, como envolvimento intestinal com tumor que invade a parede intestinal ou envolve o componente intraluminal do intestino por imagem ou visualização direta ou lesões pulmonares centrais.
• Lesões cutâneas ulceradas
• Hipertensão mal controlada definida como PA > 150/100 mmHg, ou PAS > 180 mmHg quando PAD < 90 mmHg, em pelo menos 2 determinações repetidas em dias separados dentro de 3 meses antes da inscrição no estudo.
• História dentro de 6 meses antes do tratamento de infarto do miocárdio, angina pectoris grave/instável, CABG, NYHA classe III ou IV ICC, acidente vascular cerebral ou AIT.
• Histórico dentro de 3 meses antes do tratamento de sangramento/hemorragia gastrointestinal de Grau 3-4, úlcera péptica resistente ao tratamento, esofagite erosiva ou gastrite, doença intestinal infecciosa ou inflamatória, diverticulite, embolia pulmonar ou outro evento tromboembólico não controlado.
• Pacientes com menos de 4 semanas de pós-operatório após cirurgia de grande porte.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a pembrolizumabe e trebananibe, incluindo histórico de reações alérgicas a proteínas produzidas por bactérias.
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tratamento dentro de 30 dias antes da inscrição/randomização com moduladores imunológicos fortes, incluindo, entre outros, ciclosporina sistêmica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetil, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomida e lenalidomida.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, nefrite, pancreatite, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Paciente com câncer de ovário e câncer colorretal que recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2. Pacientes com melanoma e carcinoma de células renais que receberam anteriormente anticorpos anti-PD-1 ou ant-PD-L1 ou CTLA-4 podem participar.
• Recebeu trebananib ou outra terapia dirigida à angiopoietina-2 (o tratamento prévio com bevacizumab não é um critério de exclusão)
• Tem Hepatite B ativa (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.