Pembrolizumab (Anti-PD-1) en AMG386 (Angiopoëtine-2 (Ang-2) bij patiënten met gevorderde solide tumor

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
• ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.

• Bij dosisescalatie (fase I) moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigde metastatische ziekte hebben van een solide tumor die ongeneeslijk is en aan een van de volgende criteria voldoet:

  • Heeft progressie van de ziekte aangetoond na ten minste één lijn van effectieve systemische therapie. Voorafgaande behandeling met anti-CTLA-4-antilichaam (inclusief ipilimumab) is toegestaan ​​OF
  • Waarvoor geen effectieve therapie bestaat
• Bij dosisuitbreiding (deel 2) moeten patiënten histologisch of cytologisch bevestigd inoperabel of gemetastaseerd melanoom, niercelcarcinoom, eierstokkanker of colorectale kanker hebben.
• Niercelpatiënten moeten ten minste één eerdere VEGF-TKI hebben gehad.
• Eierstokkankerpatiënten moeten resistent zijn tegen platinatherapie (d.w.z. binnen 6 maanden na de laatste platinatherapie).
• Patiënten met colorectale kanker zouden progressie moeten hebben gemaakt op ten minste één behandeling met fluorouracil plus irinotecan of oxaliplatine.
• Patiënten met melanoom moeten een inoperabele of gemetastaseerde ziekte hebben. Melanoompatiënten met BRAF V600E- of V600K-mutatie-positief melanoom die eerder een BRAF-remmer met of zonder MEK-remmer hebben gekregen, komen in aanmerking.
• In het dosisexpansiecohort dienen patiënten bereid te zijn om weefsel af te staan ​​van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie (voorbehandeling) en biopsie na de behandeling. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 is verkregen. Patiënten voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen met toestemming van de sponsor. Ongeveer halverwege de inductieperiode, ongeveer 6 weken vanaf het begin van de studiebehandeling (ergens tussen cyclus 2 dag 8 - cyclus 3 dag 1), zal tijdens de behandeling een biopsie worden afgenomen.
• Een prestatiestatus hebben van 0 of 1 op de ECOG-prestatieschaal (zie bijlage A) tot 28 dagen voor aanvang van de behandeling
• Aantonen van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1, alle screeningslaboratoria moeten tot 28 dagen vóór aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• Systeem laboratoriumwaarde

• Hematologisch

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobine ≥9 g/dl of ≥5,6 mmol/l zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)

• Nier

  --Serumcreatinine OF Gemeten of ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF berekenda creatinineklaring ≥60 ml/min voor patiënt met creatininespiegels (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van > 1,5 X institutionele ULN creatinine of CrCl)

• lever

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN AST (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
  • Albumine >2,5 mg/dL

• Coagulatie

  • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​X ULN tenzij de proefpersoon therapie krijgt als of protrombinetijd (PT) zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 ​​X ULN tenzij de patiënt (aPTT) anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
• Negatief eiwit bij screening urineonderzoek
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 24 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (Sectie 5.11.2) moeten bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in Sectie 5.11.2 - Anticonceptie, gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en anticonceptie de voorkeur heeft
• Mannelijke reproductieve proefpersonen (Sectie 5.11.2) moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals beschreven in Sectie 5.11.2- Anticonceptie, beginnend met de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie.
• Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie, waaronder personen die zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
• Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. -Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Laesies waarvan wordt vermoed dat ze een hoger risico lopen op bloedingen, zoals darmbetrokkenheid met een tumor die de darmwand binnendringt of waarbij de intraluminale component van de darm is betrokken door middel van beeldvorming of directe visualisatie of centrale longlaesies.
• Zwerende huidlaesies
• Slecht gecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd BP > 150/100 mmHg, of SBD > 180 mmHg wanneer DBP < 90 mmHg, op ten minste 2 herhaalde bepalingen op verschillende dagen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek.
• Geschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de behandeling van myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, CABG, NYHA klasse III of IV CHF, beroerte of TIA.
• Geschiedenis binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling van Graad 3-4 GI bloeding/hemorragie, behandelingsresistente maagzweer, erosieve oesofagitis of gastritis, infectieuze of inflammatoire darmziekte, diverticulitis, longembolie of andere ongecontroleerde trombo-embolische gebeurtenis.
• Patiënten die minder dan 4 weken postoperatief zijn na een grote operatie.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab en trebananib, inclusief geschiedenis van allergische reacties op bacterieel geproduceerde eiwitten.
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Behandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving/randomisatie met sterke immuunmodulatoren, waaronder maar niet beperkt tot systemische ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, azathioprine, rapamycine, thalidomide en lenalidomide.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, nefritis, pancreatitis, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen beperking van de naleving van de studievereisten.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Patiënt met eierstokkanker en colorectale kanker die eerder zijn behandeld met een antilichaam tegen PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2. Melanoom- en niercelcarcinoompatiënten die eerder anti-PD-1-, anti-PD-L1- of CTLA-4-antilichamen hebben gekregen, mogen deelnemen.
• Trebananib of een andere angiopoëtine-2-gerichte therapie heeft gekregen (eerdere behandeling met bevacizumab is geen uitsluitingscriterium)
• Heeft actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.