En undersøgelse af LY2140023 i leversvigtede deltagere

Inklusionskriterier:

• Mandlige deltagere accepterer at bruge en pålidelig præventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis LY2140023
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som tester negativ for graviditet ved screening og accepterer at bruge en pålidelig præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af LY2140023
• Kvindelige deltagere, der er postmenopausale. Postmenopausal er defineret som ingen menstruation i mindst 1 år eller en plasmafollikelstimulerende hormon (FSH) værdi på mere end 40 enheder pr. liter (IE/L), medmindre deltageren tager hormonerstatningsterapi
• Har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 19 og 40 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2), inklusive på screeningstidspunktet
• Har kliniske laboratorietestresultater inden for det normale referenceområde for populationen eller investigatorstedet, eller resultater med acceptable afvigelser, der vurderes at være ikke klinisk signifikante af investigator
• Har siddende blodtryk og hjertefrekvens forenelig med deres sygdomstilstand, som bestemt af investigator
• Hav tilstrækkelig venøs adgang til at tillade blodprøvetagning i henhold til protokollen
• Er pålidelige og villige til at stille sig til rådighed i hele studiets varighed og er villige til at følge undersøgelsesprocedurer
• Har givet skriftligt informeret samtykke godkendt af Lilly og det etiske revisionsnævn (ERB), der styrer siden
• Kontroldeltagere, der har normal leverfunktion, som bestemt af sygehistorie og fysisk undersøgelse
• Leversvage deltagere, der har stabilt nedsat leverfunktion (f.eks. alkoholisk, posthepatitis, galdecirrhose eller kryptogene), klassificeret som Child-Pugh klasse A, B eller C (mild, moderat eller svær svækkelse), som anses for acceptable for deltagelse i undersøgelsen af ​​efterforskeren

Ekskluderingskriterier:

• Er i øjeblikket tilmeldt, har afsluttet eller afbrudt inden for de sidste 90 dage fra sidste dosering af et forsøgsprodukt (bortset fra det forsøgsprodukt, der er brugt i denne undersøgelse); eller samtidig er tilmeldt enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse
• Har kendte allergier over for LY2140023, LY404039, beslægtede forbindelser eller andre komponenter i formuleringen
• Har tidligere stoppet behandlingen efter at have modtaget mindst 1 dosis LY2140023 eller afsluttet denne undersøgelse eller en anden undersøgelse, der undersøger LY2140023 og eller LY404039
• Har en abnormitet i 12-aflednings elektrokardiogrammet (EKG), som efter investigatorens mening øger risikoen forbundet med at deltage i undersøgelsen
• Har en historie eller tilstedeværelse af kardiovaskulære, respiratoriske, nyre-, gastrointestinale, endokrine, hæmatologiske eller neurologiske lidelser, der er i stand til væsentligt at ændre absorptionen (undtagen kolecystektomi), metabolisme eller eliminering af lægemidler; at udgøre en risiko ved indtagelse af undersøgelsesmedicinen; eller at gribe ind i fortolkningen af ​​data
• Har tegn på betydelig aktiv neuropsykiatrisk sygdom (for eksempel maniodepressiv sygdom, skizofreni eller depression)
• Deltagere, der svarer 'ja' til enten spørgsmål 4 (Aktiv selvmordstanker med en vis hensigt om at handle, uden specifik plan) eller spørgsmål 5 (Aktiv selvmordstanker med specifik plan og hensigt) om "Selvmordstanker"-delen af ​​Columbia Suicide Severity Rating. Skala (C-SSRS), eller svare "ja" til enhver af de selvmordsrelaterede adfærd (faktisk forsøg, afbrudt forsøg, afbrudt forsøg, forberedende handling eller adfærd) på "Selvmordsadfærd"-delen af ​​C-SSRS; og ideen eller adfærden er opstået inden for de seneste 3 måneder

• Har øget risiko for anfald baseret på en historie med:

  • Et eller flere anfald (bortset fra et enkelt simpelt feberanfald [mangler fokus og varer mindre end 15 minutter, ikke forbundet med en infektion i centralnervesystemet (CNS) eller alvorlig metabolisk forstyrrelse] som barn i alderen 6 måneder til 5 år)
  • Hovedtraume med bevidsthedstab eller et post-hjernerystelsessyndrom inden for 1 år eller livstidshistorie med hovedtraume med vedvarende neurologisk underskud (fokal eller diffus)
  • CNS-infektion, ukontrolleret migræne eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 1 år; slagtilfælde med vedvarende neurologisk underskud (fokal eller diffus). Ukontrolleret migræne er defineret som migræneanfald, der giver hovedpine, der varer op til 72 timer, og som ofte er ledsaget af associerede symptomer (kvalme, fotofobi og fonofobi), der forringer velvære og forstyrrer social funktion. TIA er defineret som "mini-slagtilfælde" forårsaget af midlertidig forstyrrelse af blodforsyningen til et område af hjernen, hvilket resulterer i et pludseligt, kortvarigt fald i hjernens funktion
  • CNS-infektion med vedvarende neurologisk underskud (fokal eller diffus)
  • Hjernekirurgi
  • Elektroencefalogram (EEG) med paroxysmal (epileptisk) aktivitet (isolerede bølger med spidser, gentagne udbrud af skarpe bølger, paroxysmal aktivitet, åbenlyse anfald, spidsbølgekomplekser, komplekser med skarpe-langsomme bølger eller som lokalt defineret)
  • Hjernestrukturel læsion, herunder udviklingsmæssige abnormiteter, som bestemt ved undersøgelser eller billeddiagnostiske undersøgelser (omfatter ikke hydrocephalus, medmindre den behandles med shunt eller resulterer i neurologiske mangler)
• Kendt stofafhængighed, medmindre godkendt receptpligtig medicin såsom opiater, eller kendt regelmæssig brug af misbrugsstoffer og/eller viser positive resultater på urinstofscreening
• Vis tegn på infektion med human immundefektvirus (HIV) og/eller positive humane HIV-antistoffer
• Kvinder, der er gravide eller agter at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukt
• Kvinder, der ammer eller ammer
• Har doneret blod på mere end 500 milliliter (ml) inden for de sidste 3 måneder før screeningen
• Er organtransplanterede deltagere eller har taget immunsuppressiva efter en organtransplantation
• Har vist tegn på variceal blødning i løbet af de sidste 2 måneder før screening (undtagen for deltagere med svær leverinsufficiens, detaljeret i eksklusionskriteriet)
• Vis tegn på irritabel tyktarm eller kronisk diarré
• Har et gennemsnitligt ugentligt alkoholindtag, der overstiger 21 enheder om ugen (mænd) og 14 enheder om ugen (kvinder), og er deltagere uvillige til at stoppe alkoholforbruget i 96 timer før dosis før efter 48 timer efter dosis (1 enhed svarer til 12 ounces [ oz] eller 360 mL øl; 5 oz eller 150 mL vin; 1,5 oz eller 45 mL destilleret spiritus)
• Har en klinisk signifikant abnormitet i den neurologiske undersøgelse
• Deltagerne vurderede forud for dosering at være i suicidalrisiko af investigator
• Deltagere, der ikke er villige til at holde sig fra at ryge fra midnat før dosering indtil 6 timer efter dosis, eller som ikke er i stand til at overholde begrænsningerne i Clinical Research Unit (CRU)
• Er på total parenteral ernæring (TPN)
• Tag orale antikoagulantia til terapeutisk brug
• Udvis enhver anden tilstand, som efter investigators mening ville udelukke deltagelse i undersøgelsen
• Vis tegn på kløe eller hudeksfoliering
• Har et eosinofiltal >1,5 x 10^9/liter (L)
• Har advarsler om elektrolytubalance (klinisk signifikante ændringer i calciummagnesium eller natrium)

• Kontroldeltagere:

  • Har nogen medicinsk signifikant historie med neurologisk sygdom, cancer eller hjerte-, respiratorisk-, metabolisk, lever-, nyre-, gastrointestinal (undtagen blindtarmsoperation), dermatologisk, venerisk, hæmatologisk lidelse eller sygdom
  • Har kreatininclearance (CrCl) mindre end 80 milliliter pr. minut (mL/min), som beregnet af Cockcroft-Gault-ligningen:

Mænd: [(140 - alder) x (vægt i kilogram [kg])] / [72 x (serumkreatinin i mg/100 ml)]; eller [(140 - alder) x (vægt i kg)] / [0,81 x (serumkreatinin i mikromol pr. liter [μmol/L])] Kvinder i begge ovenstående ligninger: (x 0,85)

• Vis bevis for betydelig aktiv neuropsykiatrisk sygdom efter investigators mening
• Bevis på hepatitis B og/eller positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
• Vis tegn på hepatitis C og/eller positivt hepatitis C antistof

• Har til hensigt at bruge håndkøbsmedicin (inklusive naturlægemidler/sundhedstilskud) inden for 7 dage før dosering, eller receptpligtig medicin (bortset fra hormonsubstitutionsterapi som beskrevet ovenfor) inden for 14 dage før dosering

  • Deltagere med let leversvigt (Child-Pugh A):
• vise tegn på enhver anden væsentlig aktiv sygdom end den, der er ansvarlig for eller forbundet med nedsat leverfunktion

• har et trombocyttal på mindre end 50 x 10^9 celler/L, medmindre de efter konsultation med Lilly Clinical Pharmacologist (CP) anses for at være acceptable for deltagelse i undersøgelsen

  • Moderat og svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B og C):
• Vis tegn på enhver anden væsentlig aktiv sygdom end den, der er ansvarlig for eller forbundet med moderat eller svær leverinsufficiens
• Har vist tegn på spontan bakteriel peritonitis inden for 6 måneder før dosering
• Har svær hyponatriæmi
• Vis tegn på betydelig aktiv neuropsykiatrisk sygdom
• Har hepatisk encefalopati (grad 2 til 4)
• Har hæmoglobinkoncentrationer
• Vis tegn på hepatocellulært karcinom
• Få en kirurgisk portosystemisk shunt
• Har et trombocyttal på mindre end 40 x 10^9 celler/L (moderat svækkelse) eller mindre end 30 x 10^9 celler/L (alvorligt svækkelse), medmindre de efter konsultation med Lilly CP anses for at være acceptable for deltagelse i Studiet
• Har vist tegn på varicealblødning i løbet af de sidste 2 uger før screening (kun deltagere med svært nedsat leverfunktion)